驾驭医疗器械的 FDA 验证：全球视角

将医疗器械推向市场是一个复杂的过程，尤其是在应对监管障碍时。对于旨在在美国分销其器械的制造商而言，遵守美国食品药品监督管理局（FDA）的法规至关重要。本综合指南将详细概述医疗器械的 FDA 验证要求，为全球制造商提供见解和最佳实践。

什么是 FDA 验证？

在医疗器械领域，验证是指通过建立书面证据来提供高度保证，确保特定过程能够持续生产出满足预定规范和质量属性的产品。这不仅仅是测试；它关乎证明和记录整个系统——包括设备、软件和人员——是否可靠且可重复地工作。

FDA 强调过程验证，其定义是建立书面证据，证明一个过程持续产生符合预定规范和质量属性的产品。这些证据通常在整个产品生命周期中通过一系列活动产生，包括过程设计、过程鉴定和持续过程验证。

为什么 FDA 验证至关重要？

• 患者安全：验证确保医疗器械对其预期用途是安全有效的，从而最大限度地降低患者风险。
• 法规遵从：满足 FDA 验证要求是在美国销售和分销医疗器械的强制性要求。不合规可能导致警告信、产品召回和其他执法行动。
• 产品质量：验证有助于制造商保持一致的产品质量，降低缺陷的可能性并提高器械性能。
• 成本节约：虽然验证需要初始投资，但通过防止因质量问题导致的昂贵召回和返工，它可以带来长期成本节约。
• 市场准入：证明符合 FDA 法规可提高信誉，并促进在认可或遵循 FDA 标准的其他国家/地区进行市场准入。

关键 FDA 法规和指南

几项关键的 FDA 法规和指南规范了医疗器械的验证：

21 CFR Part 820 – 质量体系法规（QSR）

QSR 概述了医疗器械制造商的质量管理体系（QMS）要求。第 820.75 条“过程验证”专门讨论了包括软件在内的用于制造医疗器械的过程的验证。它规定，当过程的结果无法通过后续检查和测试完全验证时，该过程应根据既定程序进行高度保证的验证和批准。

21 CFR Part 11 – 电子记录；电子签名

Part 11 确立了电子记录和电子签名应值得信赖、可靠并等同于纸质记录和手写签名的标准。该法规适用于医疗器械制造、测试和质量控制中使用的软件和计算机化系统。它通过要求制造商证明其电子系统是安全、准确且可审计的，从而影响软件验证工作。

行业指南：过程验证——通用原则和实践

虽然不是法规，但 FDA 的这份行业指南提供了关于过程验证原则和实践的详细建议，适用于包括医疗器械在内的多种受监管产品。它强调了从生命周期方法进行验证，包括过程设计、过程鉴定和持续过程验证。

用于医疗器械的现成（OTS）软件使用指南

本指南提供了关于如何验证医疗器械中使用的现成（OTS）软件的建议。它强调了风险评估的重要性以及证明 OTS 软件在其特定应用中按预期运行的必要性。

GAMP 5：符合 GxP 计算机化系统的风险管理方法

虽然不是 FDA 法规或指南，但 GAMP 5（良好自动化制造规范）是计算机系统验证公认的行业标准。它为受监管行业（包括医疗器械制造）中使用的计算机化系统提供了一种基于风险的方法。FDA 通常引用 GAMP 5 作为良好验证实践的示例。

验证生命周期：分步方法

验证不是一次性事件；它是一个持续的生命周期过程。验证生命周期通常包括以下阶段：

1. 验证计划

第一步是制定一项全面的验证计划，概述验证项目所需的范围、目标、职责和资源。验证计划应明确定义要验证的过程、验收标准、测试方法和文档要求。风险评估是验证计划的关键组成部分，它识别潜在风险并实施缓解策略。

2. 需求规范

清晰定义和记录的需求是成功验证的关键。此阶段包括指定正在验证的系统或过程的功能和性能要求。要求应是可测试的、可衡量的和明确的。用户需求、系统需求和软件需求规范（SRS）是此阶段的常见交付物。

3. 设计鉴定（DQ）

设计鉴定是验证系统或过程设计是否满足规定要求的过程。这包括审查设计文档、进行设计评审和执行风险评估以识别潜在的设计缺陷。DQ 确保设计适合其预期用途，并能够持续生产出满足其规格的产品。

4. 安装鉴定（IQ）

安装鉴定是验证系统或过程是否已根据制造商的建议和设计规范正确安装的过程。这包括检查设备、验证安装程序和记录安装过程。IQ 确保系统已正确安装并准备好运行。

5. 操作鉴定（OQ）

操作鉴定是验证系统或过程在其指定的操作范围内是否按预期运行的过程。这包括执行性能测试、通过各种输入和条件挑战系统以及记录结果。OQ 确保系统在正常操作条件下可靠且一致地运行。

6. 性能鉴定（PQ）

性能鉴定是验证系统或过程在常规操作条件下是否持续生产出满足其预定规格和质量属性的产品的过程。这包括使用实际生产材料运行系统、监控输出和分析结果。PQ 提供书面证据，证明该过程能够持续生产高质量产品。

7. 持续过程验证（CPV）

持续过程验证是一个持续监控和分析过程性能的过程，以确保在整个生命周期中保持已验证状态。这包括收集和分析过程数据、识别趋势以及在必要时实施纠正措施。CPV 确保过程保持在控制之下，并持续生产高质量产品。

医疗器械软件验证

软件是许多医疗器械的组成部分，FDA 对软件验证给予了高度重视。软件验证是确认软件规格符合用户需求和预期用途，并且软件需求已正确实现的過程。它不仅仅是测试；它需要一种全面的软件开发、测试和文档方法。

软件验证的关键考虑因素：

• 基于风险的方法：根据与软件功能相关的风险来确定验证工作的优先级。高风险功能需要更严格的测试和文档。
• 软件开发生命周期（SDLC）：实施一个强大的 SDLC，包括需求收集、设计、编码、测试和文档。
• 测试：在 SDLC 的所有阶段进行彻底测试，包括单元测试、集成测试、系统测试和用户验收测试。
• 可追溯性：建立需求、设计规范、代码和测试结果之间的可追溯性。
• 配置管理：实施配置管理系统来控制对软件代码和文档的更改。
• 文档：维护全面的文档，包括需求规范、设计文档、测试计划、测试结果和验证报告。

示例：考虑一个软件控制的输液泵。验证此软件需要对输液速率准确性、警报功能和用户界面进行严格测试。验证文档应证明该软件能够持续输送正确的药物剂量，并且警报在各种情况下都能正常工作。与制造工厂的库存管理软件相比，其文档和测试的级别会显著更高。

FDA 验证最佳实践

遵循这些最佳实践可以帮助医疗器械制造商应对 FDA 验证的复杂性：

• 建立强大的质量管理体系（QMS）：明确定义的 QMS 是成功验证的基础。QMS 应包括文件控制、变更控制、纠正和预防措施（CAPA）以及培训等程序。
• 实施基于风险的方法：根据与要验证的产品、过程或系统相关的风险来确定验证工作的优先级。将资源集中在对患者安全和产品质量风险最大的领域。
• 记录一切：全面的文档是证明符合 FDA 法规的关键。维护所有验证活动的详细记录，包括计划、协议、测试结果和报告。
• 使用合格人员：确保参与验证活动的人员具备必要的培训、经验和专业知识。
• 维护数据完整性：确保在验证过程中生成的数据的准确性、完整性和可靠性。实施控制措施以防止数据被篡改、丢失或未经授权访问。
• 及时了解法规和指南：FDA 的法规和指南文件在不断发展。随时了解最新的变更和更新，以确保合规性。
• 与 FDA 沟通：考虑通过预提交会议或其他沟通渠道与 FDA 进行沟通，以获取对其验证计划和方法的反馈。
• 利用技术：利用软件工具和自动化来简化验证过程并提高效率。这可以包括自动化测试工具、电子文档管理系统和数据分析软件。

全球 FDA 验证考量

虽然 FDA 的法规专门针对美国，但在全球市场运营的医疗器械制造商还需要考虑其他国家的监管要求。许多国家都有自己的监管机构和验证要求。虽然某些法规可能与 FDA 标准一致，但其他法规可能存在显著差异。

国际监管机构示例：

• 欧洲药品管理局（EMA）：监管欧洲联盟的医疗器械。
• 药品和医疗产品监管局（MHRA）：监管联合王国的医疗器械。
• 治疗商品管理局（TGA）：监管澳大利亚的医疗器械。
• 加拿大卫生部：监管加拿大的医疗器械。
• 药品和医疗器械局（PMDA）：监管日本的医疗器械。

制造商应进行彻底研究，以了解其打算销售器械的每个国家的监管要求。可能可以利用为 FDA 合规而生成的验证数据来支持其他国家的监管提交。但是，重要的是要确保验证数据满足每个监管机构的具体要求。

协调工作：

国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）等国际组织正在努力促进各国医疗器械法规的协调。协调工作旨在减少监管负担并促进医疗器械的全球市场准入。

示例：一家位于德国的医疗器械公司计划在美国销售其产品，不仅必须满足欧洲医疗器械法规（MDR）的要求，还必须遵守 FDA 的法规。这需要对两套法规都有全面的了解，并且可能需要单独的验证活动或文档来满足两个监管机构的要求。

第三方验证服务的作用

医疗器械制造商可以选择将其部分或全部验证活动外包给第三方验证服务提供商。这些提供商可以提供专业知识、资源和专业工具来支持验证过程。在选择第三方验证服务提供商时，重要的是要考虑其经验、资质和声誉。提供商应充分了解 FDA 法规和行业最佳实践。

使用第三方验证服务的优势：

• 专业知识：验证服务提供商在验证方法和法规要求方面拥有专业知识。
• 资源：他们可以提供必要的资源，包括人员、设备和软件，以支持验证过程。
• 客观性：第三方提供商可以提供对验证过程的客观评估，并识别潜在的薄弱环节。
• 效率：外包验证活动可以释放内部资源，使制造商能够专注于其业务的其他方面。

使用第三方验证服务时的重要考虑因素：

• 明确的工作范围：清晰地定义工作范围，并确保提供商了解具体的验证要求。
• 合同协议：建立明确的合同协议，概述职责、交付成果和时间表。
• 监督和控制：即使使用第三方提供商，也要保持对验证过程的监督和控制。
• 保密协议：确保提供商已制定适当的保密协议以保护敏感信息。

FDA 验证的未来

医疗器械的监管格局不断发展，这得益于技术进步和不断变化的医疗保健需求。FDA 越来越关注基于风险的监管方法，并推广使用创新技术。

FDA 验证的新兴趋势：

• 基于模型的验证：使用计算机模型和模拟来预测医疗器械的性能，并减少物理测试的需求。
• 人工智能（AI）和机器学习（ML）：验证用于医疗器械的 AI 和 ML 算法。
• 网络安全：通过强大的验证流程解决医疗器械中的网络安全风险。
• 真实世界证据（RWE）：将真实世界数据纳入验证过程，以评估器械在临床环境中的性能。

结论

FDA 验证是将医疗器械推向市场的关键方面。通过了解法规、遵循最佳实践并及时了解新兴趋势，制造商可以成功地驾驭验证过程，并确保其器械对全球患者的安全性和有效性。请记住，验证不仅仅是为了合规；它还在于在整个组织中建立质量文化和持续改进的文化。积极主动且执行良好的验证策略可以降低风险、提高产品质量，并增强在全球医疗器械行业的市场准入。

免责声明：本博文仅供参考，不构成法律或监管建议。有关 FDA 验证要求的具体指导，请咨询合格的专业人士。