Opschalen: Een Uitgebreide Gids voor Commerciële Fermentatie

Fermentatie is een hoeksteen van talrijke industrieën, van voeding en dranken tot farmaceutica en biobrandstoffen. Hoewel succesvolle fermentatie op laboratoriumschaal een belangrijke prestatie is, vereist het vertalen van dat succes naar commerciële productie zorgvuldige planning, uitvoering en optimalisatie. Deze gids biedt een uitgebreid overzicht van de belangrijkste overwegingen en best practices voor het opschalen van commerciële fermentatieprocessen.

Waarom is het Opschalen van Fermentatie een Uitdaging?

Het opschalen van een fermentatieproces is niet simpelweg een kwestie van het vergroten van het volume. Verschillende factoren die op kleine schaal gemakkelijk te beheersen zijn, worden aanzienlijk complexer naarmate het proces groeit. Deze omvatten:

Warmteoverdracht: Het handhaven van een optimale temperatuur is cruciaal voor microbiële groei en productvorming. Grotere bioreactoren hebben een kleinere verhouding tussen oppervlakte en volume, waardoor warmteafvoer een grotere uitdaging wordt. Onvoldoende koeling kan leiden tot oververhitting en celdood, terwijl overmatige koeling het fermentatieproces kan vertragen.
Stofoverdracht: Zuurstofoverdracht is vaak een beperkende factor in aërobe fermentaties. Naarmate de cultuurdichtheid toeneemt, stijgt de zuurstofbehoefte. Het waarborgen van een adequate zuurstoftoevoer door de hele bioreactor wordt steeds moeilijker op grotere schalen. Menging, begassing en reactorontwerp spelen een cruciale rol in de efficiëntie van de zuurstofoverdracht.
Menging: Effectieve menging is essentieel voor het handhaven van homogeniteit, het verdelen van voedingsstoffen en het verwijderen van metabole bijproducten. Slechte menging kan leiden tot gradiënten in pH, temperatuur en nutriëntenconcentratie, wat de celgroei en productvorming negatief kan beïnvloeden. Het type en de configuratie van impellers, het ontwerp van de keerschotten en de mengsnelheid moeten zorgvuldig worden overwogen.
Schuifspanning: Overmatige schuifspanning door impellers kan cellen beschadigen, vooral die welke gevoelig zijn voor schuifspanning. Het optimaliseren van het impellerontwerp en de mengsnelheid is cruciaal om schuifspanning te minimaliseren en tegelijkertijd een adequate menging te behouden. Sommige cellen (bijv. filamenteuze schimmels) zijn gevoeliger voor schuifschade dan andere.
Steriliteit: Het handhaven van steriliteit is van het grootste belang in fermentatieprocessen. Het risico op besmetting neemt toe met de grootte en complexiteit van de bioreactor. Robuuste sterilisatieprocedures, aseptische technieken en gesloten systemen zijn essentieel om besmetting te voorkomen en de productkwaliteit te waarborgen.
pH-regeling: Het handhaven van het optimale pH-bereik is cruciaal voor de enzymactiviteit en de levensvatbaarheid van de cellen. Naarmate de fermentatie vordert, kan de productie van zuren of basen aanzienlijke pH-schommelingen veroorzaken. Nauwkeurige pH-regeling vereist geavanceerde monitoring- en regelsystemen.
Procesbewaking en -regeling: Effectieve bewaking en regeling van kritieke procesparameters (bijv. temperatuur, pH, opgeloste zuurstof, nutriëntenniveaus) is cruciaal voor consistente prestaties en productkwaliteit. Real-time monitoring en geautomatiseerde regelsystemen zijn essentieel voor grootschalige fermentaties.
Schaalafhankelijke Metabolische Verschuivingen: Cellen kunnen zich anders gedragen in grootschalige fermentoren dan in kleinschalige culturen. Factoren zoals zuurstofbeschikbaarheid, schuifspanning en nutriëntengradiënten kunnen metabole routes veranderen en de productopbrengst en -kwaliteit beïnvloeden. Deze verschuivingen moeten tijdens het opschalen zorgvuldig worden bestudeerd en aangepakt.

Fasen van Fermentatie-opschaling

Het opschalingsproces omvat doorgaans verschillende fasen, elk met zijn eigen doelstellingen en uitdagingen:

1. Ontwikkeling van de Entcultuur

De entcultuur dient als het inoculum voor de productiefermentor. Het is cruciaal om een entcultuur te ontwikkelen die gezond is, actief groeit en vrij is van besmetting. Dit omvat meestal meerdere groeistadia, beginnend bij een cryogepreserveerde stockcultuur en voortschrijdend via schudkolven, kleine bioreactoren en uiteindelijk naar een entfermentor. De entcultuur moet fysiologisch vergelijkbaar zijn met de cellen die gewenst zijn in de productiefermentor.

Voorbeeld: Een farmaceutisch bedrijf dat een nieuw antibioticum ontwikkelt, kan beginnen met een bevroren stock van het producerende micro-organisme. Deze stock wordt gereactiveerd in een schudkolf en vervolgens overgebracht naar een kleine (bijv. 2L) bioreactor. De biomassa uit deze bioreactor inoculeert vervolgens een grotere (bijv. 50L) entfermentor, die het inoculum levert voor de productiefermentor.

2. Fermentatie op Pilotschaal

Fermentatie op pilotschaal overbrugt de kloof tussen het laboratorium en de industriële productie. Het stelt u in staat om het fermentatieproces te testen en te optimaliseren onder omstandigheden die meer lijken op de volledige productieomgeving. Studies op pilotschaal helpen bij het identificeren van potentiële opschalingsproblemen en het verfijnen van de bedrijfsparameters. Deze experimenten omvatten doorgaans bioreactoren van 50L tot 500L.

Voorbeeld: Een biobrandstofbedrijf kan een 100L bioreactor gebruiken om de prestaties van een nieuwe genetisch gemodificeerde giststam voor ethanolproductie te evalueren. Ze zouden parameters zoals temperatuur, pH en voedingssnelheden optimaliseren om de ethanolopbrengst en productiviteit te maximaliseren.

3. Fermentatie op Productieschaal

De laatste fase is fermentatie op productieschaal, waar het product in grote hoeveelheden wordt vervaardigd voor commerciële verkoop. Bioreactoren op productieschaal kunnen variëren van enkele duizenden liters tot honderdduizenden liters. Het handhaven van consistente prestaties en productkwaliteit op deze schaal vereist zorgvuldige aandacht voor detail en robuuste procesregelsystemen.

Voorbeeld: Een brouwerij kan een 10.000L fermentor gebruiken om bier op commerciële schaal te produceren. Ze zouden de temperatuur, pH en opgeloste zuurstofniveaus zorgvuldig bewaken om een consistente smaak en kwaliteit te garanderen.

Belangrijke Overwegingen bij het Opschalen van Fermentatie

1. Bioreactorontwerp

De bioreactor is het hart van het fermentatieproces. Het kiezen van het juiste bioreactorontwerp is cruciaal voor een succesvolle opschaling. Belangrijke overwegingen zijn:

Type Bioreactor: Verschillende typen bioreactoren zijn geschikt voor verschillende toepassingen. Geroerde tankreactoren zijn het meest voorkomende type, maar andere opties zijn air-lift reactoren, bellenzuilenreactoren en gepakte-bedreactoren. De keuze hangt af van de specifieke eisen van het fermentatieproces, zoals het type micro-organisme, de zuurstofbehoefte en de gevoeligheid voor schuifspanning.
Mengsysteem: Het mengsysteem moet zorgen voor adequate menging voor homogeniteit, nutriëntenverdeling en zuurstofoverdracht. Veelvoorkomende impellertypes zijn Rushton-turbines, schuinbladige turbines en scheepsschroeven. Het aantal en de configuratie van impellers, het ontwerp van de keerschotten en de mengsnelheid moeten worden geoptimaliseerd voor de specifieke bioreactor en het fermentatieproces.
Begassingssysteem: Het begassingssysteem introduceert lucht of zuurstof in de bioreactor. Het type en de grootte van de sparger, het gasdebiet en de gassamenstelling moeten zorgvuldig worden geregeld om de zuurstofoverdracht te optimaliseren zonder overmatige schuimvorming of celschade te veroorzaken.
Warmteoverdrachtsysteem: Het warmteoverdrachtsysteem moet de bioreactor op de optimale temperatuur houden voor celgroei en productvorming. Dit omvat meestal een omhulselvat met circulerende koel- of verwarmingsvloeistof. De warmteoverdrachtscapaciteit moet voldoende zijn om de door het fermentatieproces gegenereerde warmte af te voeren.
Instrumentatie en Regeling: De bioreactor moet zijn uitgerust met sensoren en regelsystemen om kritieke procesparameters zoals temperatuur, pH, opgeloste zuurstof en nutriëntenniveaus te bewaken en te regelen. Geautomatiseerde regelsystemen zijn essentieel voor het handhaven van consistente prestaties en productkwaliteit.

2. Procesoptimalisatie

Procesoptimalisatie omvat het identificeren en optimaliseren van de belangrijkste procesparameters die de celgroei, productvorming en productkwaliteit beïnvloeden. Dit omvat doorgaans een combinatie van experimentele studies en wiskundige modellering.

Mediumoptimalisatie: Het fermentatiemedium moet alle voedingsstoffen leveren die nodig zijn voor celgroei en productvorming. Het optimaliseren van de mediumsamenstelling kan de productopbrengst en productiviteit aanzienlijk verbeteren. Dit kan inhouden dat de concentraties van koolstofbronnen, stikstofbronnen, vitaminen en mineralen worden gevarieerd. Statistische experimentele ontwerpen, zoals response surface methodology (RSM), kunnen worden gebruikt om de mediumsamenstelling efficiënt te optimaliseren.
Temperatuuroptimalisatie: De optimale temperatuur voor celgroei en productvorming hangt af van het specifieke micro-organisme. Temperatuur kan de enzymactiviteit, membraanvloeibaarheid en eiwitstabiliteit beïnvloeden. De optimale temperatuur moet experimenteel worden bepaald.
pH-optimalisatie: Het optimale pH-bereik voor celgroei en productvorming hangt ook af van het specifieke micro-organisme. pH kan de enzymactiviteit, de permeabiliteit van het celmembraan en de oplosbaarheid van eiwitten beïnvloeden. Nauwkeurige pH-regeling is essentieel voor optimale fermentatieprestaties.
Optimalisatie van Opgeloste Zuurstof: Het handhaven van adequate niveaus van opgeloste zuurstof is cruciaal voor aërobe fermentaties. Het optimale niveau van opgeloste zuurstof hangt af van de zuurstofbehoefte van het micro-organisme en de zuurstofoverdrachtscapaciteit van de bioreactor. Niveaus van opgeloste zuurstof kunnen worden geregeld door de roersnelheid, het beluchtingsdebiet en de zuurstofverrijking aan te passen.
Voedingsstrategieën: Voor fed-batch en continue fermentaties moeten de voedingssnelheid en -samenstelling zorgvuldig worden geoptimaliseerd om de productopbrengst en productiviteit te maximaliseren. Feedback-regelstrategieën kunnen worden gebruikt om de voedingssnelheid aan te passen op basis van real-time metingen van glucoseconcentratie, pH of opgeloste zuurstof.

3. Bewaking en Regeling

Effectieve bewaking en regeling van kritieke procesparameters is essentieel voor consistente prestaties en productkwaliteit. Dit vereist het gebruik van geschikte sensoren, regelsystemen en data-analysetechnieken.

Sensoren: Er zijn verschillende sensoren beschikbaar voor het bewaken van kritieke procesparameters, waaronder temperatuur, pH, opgeloste zuurstof, glucoseconcentratie, biomassaconcentratie en productconcentratie. De keuze van de sensor hangt af van de specifieke parameter die wordt gemeten en de eisen van het fermentatieproces.
Regelsystemen: Geautomatiseerde regelsystemen worden gebruikt om procesparameters te reguleren op basis van feedback van sensoren. Veelvoorkomende regelsystemen zijn PID-regelaars (proportioneel-integraal-deriverend), die de gemanipuleerde variabelen (bijv. temperatuur, pH, roersnelheid) aanpassen om de gewenste setpoints te handhaven.
Data-analyse: Gegevens verzameld van sensoren en regelsystemen kunnen worden geanalyseerd om trends te identificeren, afwijkingen te detecteren en de procesprestaties te optimaliseren. Technieken voor statistische procesbeheersing (SPC) kunnen worden gebruikt om procesvariabiliteit te bewaken en potentiële problemen te identificeren voordat ze de productkwaliteit beïnvloeden.
Process Analytical Technology (PAT): PAT is een raamwerk voor het ontwerpen, analyseren en beheersen van productieprocessen door middel van tijdige metingen van kritieke kwaliteitsattributen (CQA's) en kritieke procesparameters (CPP's). PAT heeft tot doel het procesbegrip te verbeteren, variabiliteit te verminderen en de productkwaliteit te verhogen.

4. Steriliteitsborging

Het handhaven van steriliteit is van het grootste belang in fermentatieprocessen. Besmetting kan leiden tot productbederf, verminderde opbrengst en zelfs volledig procesfalen. Het implementeren van robuuste sterilisatieprocedures en aseptische technieken is essentieel.

Sterilisatie van Apparatuur: Alle apparatuur die in contact komt met de fermentatiebouillon, inclusief de bioreactor, leidingen en sensoren, moet voor gebruik grondig worden gesteriliseerd. Stoomsterilisatie is de meest gebruikelijke methode, maar andere opties zijn autoclaveren, filtratie en chemische sterilisatie.
Sterilisatie van Media: Het fermentatiemedium moet ook worden gesteriliseerd om eventuele verontreinigende micro-organismen te elimineren. Dit wordt meestal gedaan door autoclaveren of filtersterilisatie.
Aseptische Technieken: Alle handelingen waarbij de bioreactor wordt geopend of materialen in de fermentatiebouillon worden gebracht, moeten met aseptische technieken worden uitgevoerd. Dit omvat het gebruik van steriele apparatuur, het dragen van steriele handschoenen en het werken in een schone omgeving.
Luchtfiltratie: Lucht die de bioreactor binnenkomt, moet door steriele filters worden gefilterd om eventuele in de lucht aanwezige micro-organismen te verwijderen.
Gesloten Systemen: Het gebruik van gesloten systemen minimaliseert het risico op besmetting. Dit houdt in dat alle apparatuur en leidingen in een gesloten lus worden aangesloten en dat open overdrachten van materialen worden vermeden.

5. Schuimbeheersing

Schuimvorming is een veelvoorkomend probleem in fermentatieprocessen, vooral die met eiwitten of oppervlakteactieve stoffen. Overmatig schuim kan leiden tot verminderde zuurstofoverdracht, besmetting en productverlies. Schuim kan worden beheerst door antischuimmiddelen toe te voegen of mechanische schuimbrekers te gebruiken.

Antischuimmiddelen: Antischuimmiddelen zijn chemicaliën die de oppervlaktespanning van de fermentatiebouillon verlagen, waardoor schuimvorming wordt voorkomen. Veelvoorkomende antischuimmiddelen zijn siliconen, plantaardige oliën en vetzuren. De keuze van het antischuimmiddel hangt af van het specifieke fermentatieproces en de gevoeligheid van het micro-organisme.
Mechanische Schuimbrekers: Mechanische schuimbrekers gebruiken roterende bladen of andere apparaten om het schuim fysiek te breken. Deze worden vaak gebruikt in combinatie met antischuimmiddelen.

Strategieën voor Succesvol Opschalen

1. QbD (Quality by Design) Aanpak

QbD is een systematische ontwikkelingsaanpak die begint met vooraf gedefinieerde doelstellingen en de nadruk legt op product- en procesbegrip en procesbeheersing. Het toepassen van QbD-principes op de opschaling van fermentatie helpt bij het waarborgen van consistente productkwaliteit en prestaties.

Belangrijke elementen van QbD zijn:

Definiëren van het Quality Target Product Profile (QTPP): Het QTPP beschrijft de gewenste kenmerken van het eindproduct, zoals zuiverheid, potentie en stabiliteit.
Identificeren van Kritieke Kwaliteitsattributen (CQA's): CQA's zijn de fysische, chemische, biologische of microbiologische eigenschappen die moeten worden beheerst om de gewenste productkwaliteit te garanderen.
Identificeren van Kritieke Procesparameters (CPP's): CPP's zijn de procesparameters die de CQA's kunnen beïnvloeden.
Vaststellen van de Design Space: De design space is de multidimensionale combinatie en interactie van inputvariabelen (bijv. CPP's) en procesparameters waarvan is aangetoond dat ze kwaliteitsgarantie bieden. Werken binnen de design space zorgt ervoor dat het product aan de gewenste kwaliteitsattributen voldoet.
Implementeren van een Regelstrategie: De regelstrategie beschrijft hoe de CPP's worden bewaakt en geregeld om ervoor te zorgen dat het proces binnen de design space blijft en dat het product aan de gewenste kwaliteitsattributen voldoet.

2. Computational Fluid Dynamics (CFD)

CFD is een krachtig hulpmiddel voor het simuleren van vloeistofstroming, warmteoverdracht en stofoverdracht in bioreactoren. CFD-simulaties kunnen worden gebruikt om het ontwerp van de bioreactor, mengsystemen en begassingssystemen te optimaliseren. Ze kunnen ook helpen bij het identificeren van potentiële problemen zoals dode zones en hotspots van schuifspanning. CFD kan het aantal dure en tijdrovende experimenten op pilotschaal verminderen dat nodig is voor opschaling.

3. Schaalmodellen

Schaalmodellen zijn kleinschalige bioreactoren die zijn ontworpen om de omstandigheden in een grootschalige productiebioreactor na te bootsen. Schaalmodellen kunnen worden gebruikt om de effecten van verschillende procesparameters op celgroei, productvorming en productkwaliteit te bestuderen. Ze kunnen ook worden gebruikt om problemen op te lossen die zich tijdens het opschalen voordoen. Goed gekarakteriseerde schaalmodellen kunnen waardevolle inzichten opleveren en het ontwikkelingsproces versnellen.

4. Procesmodellering en -simulatie

Procesmodellering en -simulatie kunnen worden gebruikt om het gedrag van het fermentatieproces op verschillende schalen en onder verschillende bedrijfsomstandigheden te voorspellen. Wiskundige modellen kunnen worden ontwikkeld op basis van fundamentele principes van stofoverdracht, warmteoverdracht en reactiekinetiek. Deze modellen kunnen worden gebruikt om procesparameters te optimaliseren, regelstrategieën te ontwerpen en problemen op te lossen. Hulpmiddelen zoals MATLAB, gPROMS en Aspen Plus kunnen worden gebruikt voor procesmodellering en -simulatie.

Overwegingen bij Downstream Processing

Opschalingsoverwegingen gaan verder dan het fermentatieproces zelf. Downstream processing, waarbij het product wordt gescheiden en gezuiverd van de fermentatiebouillon, moet ook worden opgeschaald. De keuze van de downstream processing-technieken hangt af van de aard van het product, de concentratie ervan en de gewenste zuiverheid. Veelvoorkomende downstream processing-technieken zijn:

Celscheiding: Het verwijderen van cellen uit de fermentatiebouillon is vaak de eerste stap in downstream processing. Dit kan worden gedaan door centrifugatie, filtratie of microfiltratie.
Celdisruptie: Als het product intracellulair is, moeten de cellen worden opengebroken om het product vrij te maken. Dit kan worden gedaan met mechanische methoden (bijv. homogenisatie, parelmalen) of chemische methoden (bijv. enzymatische lysis).
Productisolatie: Het product kan uit de fermentatiebouillon worden geïsoleerd met verschillende technieken, waaronder precipitatie, extractie en adsorptie.
Productzuivering: Het product wordt doorgaans gezuiverd met chromatografische technieken, zoals affiniteitschromatografie, ionenuitwisselingschromatografie en grootte-exclusiechromatografie.
Productformulering: De laatste stap in downstream processing is het formuleren van het product in een stabiele en bruikbare vorm. Dit kan het toevoegen van hulpstoffen, stabilisatoren en conserveermiddelen inhouden.

Wereldwijde Voorbeelden van Succesvolle Fermentatie-opschaling

Verschillende industrieën over de hele wereld zijn sterk afhankelijk van succesvolle fermentatie-opschaling. Hier zijn een paar voorbeelden:

Farmaceutische Industrie (Wereldwijd): De productie van antibiotica, vaccins en andere biofarmaceutica is afhankelijk van grootschalige fermentatie van micro-organismen of celculturen. Bedrijven zoals Pfizer, Roche en Novartis exploiteren wereldwijd enorme fermentatiefaciliteiten.
Voedings- en Drankenindustrie (Europa, Noord-Amerika, Azië): De productie van bier, wijn, yoghurt, kaas en andere gefermenteerde voedingsmiddelen en dranken is afhankelijk van gecontroleerde fermentatieprocessen. Bedrijven zoals Anheuser-Busch InBev (België), Danone (Frankrijk) en Kirin Brewery (Japan) hebben de opschaling van fermentatie gedurende vele jaren geperfectioneerd.
Biobrandstofindustrie (Brazilië, VS): De productie van ethanol uit suikerriet (Brazilië) en maïs (VS) omvat grootschalige fermentatie van suikers door gist. Bedrijven zoals Raizen (Brazilië) en Archer Daniels Midland (VS) exploiteren grootschalige biobrandstofproductiefaciliteiten.
Industriële Biotechnologie (Denemarken, Duitsland, China): De productie van enzymen, bioplastics en andere biogebaseerde producten is afhankelijk van de fermentatie van genetisch gemodificeerde micro-organismen. Bedrijven zoals Novozymes (Denemarken), BASF (Duitsland) en Amyris (VS) zijn leiders op dit gebied.

Probleemoplossing voor Veelvoorkomende Opschalingsproblemen

Ondanks zorgvuldige planning en uitvoering kunnen er tijdens de opschaling van fermentatie nog steeds problemen optreden. Hier zijn enkele veelvoorkomende problemen en mogelijke oplossingen:

Verlaagde Productopbrengst: Dit kan te wijten zijn aan veranderingen in metabole routes, nutriëntenbeperkingen of de accumulatie van remmende bijproducten. Herzie de mediumsamenstelling, optimaliseer de voedingsstrategieën en zorg voor een adequate zuurstofoverdracht.
Verhoogd Contaminatierisico: Dit kan te wijten zijn aan inadequate sterilisatieprocedures of inbreuken op de aseptische techniek. Herzie de sterilisatieprotocollen, verbeter de luchtfiltratie en implementeer strengere aseptische procedures.
Overmatige Schuimproductie: Dit kan te wijten zijn aan veranderingen in de mediumsamenstelling of de celfysiologie. Optimaliseer de toevoeging van antischuimmiddel of installeer een mechanische schuimbreker.
Veranderingen in Celmorfologie: Dit kan te wijten zijn aan veranderingen in schuifspanning of nutriëntengradiënten. Optimaliseer het impellerontwerp, de mengsnelheid en de voedingsstrategieën.
Instabiliteit van het Product: Dit kan te wijten zijn aan veranderingen in pH, temperatuur of de aanwezigheid van afbrekende enzymen. Optimaliseer de procesparameters en voeg stabilisatoren toe aan het medium.

Toekomstige Trends in Fermentatie-opschaling

Het veld van fermentatie evolueert voortdurend. Enkele van de belangrijkste trends die de toekomst van fermentatie-opschaling vormgeven, zijn:

Continue Fermentatie: Continue fermentatie biedt verschillende voordelen ten opzichte van batchfermentatie, waaronder hogere productiviteit, lagere bedrijfskosten en een meer consistente productkwaliteit.
Bioreactoren voor eenmalig gebruik (Single-Use): Bioreactoren voor eenmalig gebruik elimineren de noodzaak voor reiniging en sterilisatie, waardoor het risico op besmetting wordt verminderd en de operaties worden vereenvoudigd.
Geavanceerde Procesregeling: Geavanceerde procesregelingstechnieken, zoals model-predictive control (MPC) en machine learning, worden gebruikt om fermentatieprocessen in real-time te optimaliseren.
Synthetische Biologie: Synthetische biologie wordt gebruikt om micro-organismen te ontwerpen met verbeterde metabole capaciteiten en productiviteiten.
Microbiële Gemeenschappen: Het benutten van microbiële gemeenschappen en consortia kan nieuwe metabole routes ontsluiten en de efficiëntie van bioprocessen verbeteren.

Conclusie

Het opschalen van commerciële fermentatieprocessen is een complexe maar essentiële stap om bioproducten op de markt te brengen. Door zorgvuldig rekening te houden met de belangrijkste factoren die in deze gids worden besproken, waaronder het ontwerp van de bioreactor, procesoptimalisatie, bewaking en regeling, steriliteitsborging en schuimbeheersing, kunnen bedrijven hun fermentatieprocessen met succes opschalen en een consistente productkwaliteit en prestaties bereiken. Het omarmen van nieuwe technologieën en methodologieën, zoals QbD, CFD, schaalmodellen en geavanceerde procesregeling, zal de efficiëntie en robuustheid van commerciële fermentatieactiviteiten wereldwijd verder verbeteren.