MI revolūcija zāļu atklāšanā: no koda līdz ārstēšanai

Gadsimtiem ilgi jaunu zāļu meklējumi ir bijis monumentāls uzdevums, ko raksturo laimīgas sagadīšanās, milzīgas izmaksas un satriecošs neveiksmju īpatsvars. Ceļš no daudzsološas hipotēzes līdz tirgū apstiprinātām zālēm ir desmitgadi ilgs maratons, kas izmaksā miljardiem dolāru, un vairāk nekā 90% kandidātu cieš neveiksmi klīnisko pētījumu laikā. Bet šodien mēs stāvam jauna laikmeta priekšā, kurā šo grūto procesu fundamentāli pārveido viena no mūsu laika spēcīgākajām tehnoloģijām: mākslīgais intelekts.

MI vairs nav futūristisks jēdziens, kas aprobežojas ar zinātnisko fantastiku. Tas ir praktisks un spēcīgs rīks, kas sistemātiski nojauc tradicionālās zāļu atklāšanas barjeras. Apstrādājot milzīgas datu kopas, identificējot cilvēka acij neredzamus modeļus un ar neticamu ātrumu prognozējot molekulārās mijiedarbības, MI ne tikai paātrina sacensību par jaunām zālēm — tas maina pašas sacensības noteikumus. Šis raksts pēta MI dziļo ietekmi uz visu zāļu atklāšanas procesu, sākot no jaunu slimību mērķu identificēšanas līdz jaunas paaudzes inteliģento terapeitisko līdzekļu izstrādei.

Herculeja uzdevums: izpratne par tradicionālo zāļu atklāšanas procesu

Lai novērtētu MI ietekmes mērogu, mums vispirms ir jāsaprot tradicionālā ceļa sarežģītība. Tradicionālais zāļu atklāšanas process ir lineāra, resursietilpīga posmu secība:

• Mērķa identificēšana un validācija: Zinātniekiem vispirms ir jāidentificē bioloģiskais mērķis — parasti proteīns vai gēns —, kas ir saistīts ar slimību. Tas ietver gadiem ilgu pētniecību, lai izprastu tā lomu un apstiprinātu, ka tā modulēšanai būs terapeitisks efekts.
• Potenciālo kandidātu ("hitu") atklāšana: Pētnieki pēc tam pārbauda plašas bibliotēkas, kas bieži satur miljoniem ķīmisku savienojumu, lai atrastu "hitu" — molekulu, kas var saistīties ar mērķi un mainīt tā aktivitāti. Šis process, kas pazīstams kā augstas caurlaidības skrīnings (HTS), ir kā vienas specifiskas atslēgas meklēšana noliktavā, kas pilna ar miljoniem nejaušu atslēgu.
• Vadošā savienojuma optimizācija: "Hits" reti kad ir ideālas zāles. Tas ir ķīmiski jāmodificē par "vadošo" savienojumu, optimizējot tā efektivitāti (potenci), samazinot toksicitāti un nodrošinot, ka organisms to var pareizi absorbēt un apstrādāt (ADMET īpašības: Absorbcija, Distribūcija, Metabolisms, Ekskrēcija un Toksicitāte). Šis ir rūpīgs, iteratīvs izmēģinājumu un kļūdu process.
• Preklīniskie un klīniskie pētījumi: Optimizētais vadošais savienojums tiek pakļauts stingrai testēšanai laboratorijās un ar dzīvniekiem (preklīniskie pētījumi), pirms tas nonāk daudzfāžu pētījumos ar cilvēkiem (klīniskie pētījumi). Šis pēdējais, visdārgākais posms ir tas, kur lielākā daļa zāļu cieš neveiksmi neparedzētas toksicitātes vai efektivitātes trūkuma dēļ.

Viss šis process var ilgt 10-15 gadus un izmaksāt vairāk nekā 2,5 miljardus ASV dolāru. Augstais risks un zemā panākumu varbūtība ir radījuši ievērojamas problēmas reto slimību ārstēšanā un jaunu ārstēšanas metožu izstrādē sarežģītām slimībām, piemēram, Alcheimera slimībai vai vēzim.

Ienāk MI: paradigmas maiņa farmācijas pētniecībā un attīstībā

Mākslīgais intelekts un tā apakšnozares, piemēram, mašīnmācīšanās (ML) un dziļā mācīšanās (DL), ievieš jaunu paradigmu, kas balstīta uz datiem, prognozēšanu un automatizāciju. Tā vietā, lai paļautos uz rupja spēka skrīningu un laimīgām sagadīšanās, ar MI darbinātas platformas var mācīties no esošajiem bioloģiskajiem, ķīmiskajiem un klīniskajiem datiem, lai veiktu inteliģentas, mērķtiecīgas prognozes. Lūk, kā MI revolucionizē katru šī procesa posmu.

1. Mērķa identificēšanas un validācijas paātrināšana

Pirmais solis — pareizā mērķa izvēle — ir, iespējams, vissvarīgākais. Nepareiza mērķa izvēle var nolemt zāļu programmu neveiksmei jau no paša sākuma. MI pārveido šo fundamentālo posmu vairākos veidos:

• Literatūras un datu ieguve: MI algoritmi, īpaši dabiskās valodas apstrādes (NLP) modeļi, var minūtēs skenēt un saprast miljoniem zinātnisku rakstu, patentu un klīnisko pētījumu datubāzu. Tie var savienot atšķirīgus informācijas fragmentus, lai ierosinātu jaunas gēnu un slimību asociācijas vai identificētu bioloģiskos ceļus, ko cilvēku pētnieki varētu būt palaiduši garām.
• Genomikas un proteomikas analīze: Līdz ar 'omikas' datu (genomika, proteomika, transkriptomika) eksploziju MI modeļi var analizēt šīs masīvās datu kopas, lai precīzi noteiktu ģenētiskās mutācijas vai proteīnu ekspresijas, kas izraisa slimību, tādējādi identificējot stabilākus un dzīvotspējīgākus mērķus.
• "Zāļu piemērotības" prognozēšana: Ne visi mērķi ir vienādi. Dažiem proteīniem ir struktūras, pie kurām mazmolekulārām zālēm ir grūti piesaistīties. MI modeļi var analizēt proteīna struktūru un īpašības, lai prognozētu tā "zāļu piemērotību", palīdzot pētniekiem koncentrēt savus centienus uz mērķiem ar lielāku panākumu varbūtību.

Globāli uzņēmumi, piemēram, BenevolentAI (Lielbritānija) un BERG Health (ASV), ir pionieri šajā jomā, izmantojot savas MI platformas, lai pārmeklētu biomedicīnas datus un radītu jaunas terapeitiskās hipotēzes.

2. No augstas caurlaidības uz augstas inteliģences skrīningu

Augstas caurlaidības skrīninga (HTS) rupjā spēka pieeju papildina un dažos gadījumos aizstāj ar MI vadītu virtuālo skrīningu. Tā vietā, lai fiziski testētu miljoniem savienojumu, MI modeļi var skaitļošanas ceļā prognozēt molekulas saistīšanās afinitāti ar mērķa proteīnu.

Dziļās mācīšanās modeļi, kas apmācīti uz plašām zināmu molekulāro mijiedarbību datu kopām, var analizēt potenciālā zāļu kandidāta struktūru un ar ievērojamu precizitāti prognozēt tā aktivitāti. Tas ļauj pētniekiem pārbaudīt miljardiem virtuālu savienojumu un prioritizēt daudz mazāku, daudzsološāku kopu fiziskai testēšanai, ietaupot milzīgu laiku, resursus un izmaksas.

3. De novo zāļu dizains: molekulu radīšana ar ģeneratīvo MI

Iespējams, vis aizraujošākais MI pielietojums ir de novo zāļu dizains — pilnīgi jaunu molekulu projektēšana no nulles. Izmantojot metodes, ko sauc par ģeneratīvajiem sacensību tīkliem (GAN) vai variāciju autoenkoderiem (VAE), ģeneratīvajam MI var uzdot radīt jaunas molekulārās struktūras ar noteiktu vēlamo īpašību kopumu.

Iedomājieties, ka sakāt MI: "Izstrādā molekulu, kas spēcīgi saistās ar mērķi X, ir ar zemu toksicitāti, viegli sintezējama un spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru." MI pēc tam var radīt tūkstošiem unikālu, dzīvotspējīgu ķīmisko struktūru, kas atbilst šiem daudzparametru ierobežojumiem. Tas ir vairāk nekā adatas meklēšana siena kaudzē; tas ir lūgums MI izkalt perfektu atslēgu konkrētai slēdzenei.

Honkongā bāzētā Insilico Medicine kļuva slavena, izmantojot savu ģeneratīvā MI platformu, lai identificētu jaunu mērķi un izstrādātu jaunas zāles idiopātiskajai plaušu fibrozei (IPF), pārejot no atklāšanas līdz pirmajam klīniskajam pētījumam ar cilvēkiem mazāk nekā 30 mēnešos — kas ir tikai daļa no nozares vidējā rādītāja.

4. Olbaltumvielu locīšanās revolucionizēšana ar AlphaFold

Zāļu funkcija ir cieši saistīta ar to mērķa proteīna 3D struktūru. Gadu desmitiem ilgi proteīna struktūras noteikšana bija grūts un dārgs eksperimentāls process. 2020. gadā Google's DeepMind prezentēja AlphaFold, dziļās mācīšanās sistēmu, kas ar pārsteidzošu precizitāti spēj prognozēt proteīna 3D struktūru no tā aminoskābju sekvences.

Padarot vairāk nekā 200 miljonu proteīnu struktūras no visas dzīvības koka brīvi pieejamas globālajai zinātniskajai sabiedrībai, AlphaFold ir demokratizējis strukturālo bioloģiju. Pētnieki visā pasaulē tagad var nekavējoties piekļūt ļoti precīzām proteīnu struktūrām, dramatiski paātrinot uz struktūru balstītu zāļu dizainu un slimību mehānismu izpratni.

5. Nākotnes prognozēšana: ADMET un vadošā savienojuma optimizācija

Daudzi daudzsološi zāļu kandidāti cieš neveiksmi vēlīnās stadijas pētījumos neparedzētas toksicitātes vai sliktu metabolisko profilu dēļ. MI nodrošina agrīnās brīdināšanas sistēmu. Mašīnmācīšanās modeļus var apmācīt uz vēsturiskiem ADMET datiem, lai prognozētu, kā jauna molekula uzvedīsies cilvēka organismā, ilgi pirms tā sasniedz klīniskos pētījumus.

Atklājot potenciālās problēmas agri, šie prognozēšanas modeļi ļauj medicīnas ķīmiķiem gudrāk modificēt un optimizēt vadošos savienojumus, paaugstinot to kandidātu kvalitāti, kas tiek virzīti tālāk, un samazinot dārgu vēlīno stadiju neveiksmju varbūtību.

6. Medicīnas personalizēšana un klīnisko pētījumu optimizēšana

MI ietekme sniedzas arī klīniskajā fāzē. Analizējot pacientu datus — tostarp genomiku, dzīvesveida faktorus un medicīniskos attēlus — MI var identificēt smalkus biomarķierus, kas prognozē, kā dažādas pacientu apakšgrupas reaģēs uz ārstēšanu.

Tas nodrošina pacientu stratifikāciju: gudrāku klīnisko pētījumu izstrādi, kuros tiek iekļauti pacienti, kuriem, visticamāk, zāles dos labumu. Tas ne tikai palielina pētījuma panākumu iespējas, bet ir arī personalizētās medicīnas stūrakmens, nodrošinot, ka pareizās zāles nonāk pie pareizā pacienta īstajā laikā.

Izaicinājumi pie apvāršņa

Neskatoties uz milzīgo potenciālu, MI integrācija zāļu atklāšanā nav bez izaicinājumiem. Ceļš uz priekšu prasa rūpīgu vairāku galveno jautājumu risināšanu:

• Datu kvalitāte un piekļuve: MI modeļi ir tik labi, cik labi ir dati, uz kuriem tie ir apmācīti. Princips "atkritumi iekšā, atkritumi ārā" ir spēkā. Augstas kvalitātes, standartizēti un pieejami biomedicīnas dati ir būtiski, bet tie bieži ir izolēti patentētās datubāzēs vai nestrukturētos formātos.
• "Melnās kastes" problēma: Daudzi sarežģīti dziļās mācīšanās modeļi var būt "melnās kastes", kas nozīmē, ka to lēmumu pieņemšanas process nav viegli interpretējams. Zāļu atklāšanā, kur drošība un darbības mehānisms ir vissvarīgākie, ir kritiski svarīgi saprast, *kāpēc* MI modelis veica noteiktu prognozi. Skaidrojamāka MI (XAI) izstrāde ir galvenā pētniecības joma.
• Regulatoru apstiprinājums: Globālās regulatīvās iestādes, piemēram, ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) un Eiropas Zāļu aģentūra (EMA), joprojām izstrādā ietvarus, lai novērtētu zāles, kas atklātas un izstrādātas, izmantojot MI. Skaidru vadlīniju noteikšana validācijai un iesniegšanai ir būtiska plašai ieviešanai.
• Cilvēka ekspertīze un sadarbība: MI ir rīks, nevis zinātnieku aizstājējs. Zāļu atklāšanas nākotne slēpjas sinerģiskā sadarbībā starp MI platformām un starpdisciplinārām biologu, ķīmiķu, datu zinātnieku un klīnicistu komandām, kas var apstiprināt MI radītās hipotēzes un vadīt pētniecības procesu.

Nākotne ir sadarbība: cilvēks un mašīna pret slimībām

MI integrācija farmācijas pētniecībā un attīstībā rada nākotni, kas kādreiz bija neiedomājama. Mēs virzāmies uz pasauli, kurā ir:

• Digitālā bioloģija: MI apvienojumā ar robotu automatizāciju laboratorijās nodrošinās ātrus, noslēgta cikla procesus ar hipotēzi, dizainu, testēšanu un analīzi, ievērojami paātrinot atklājumu tempu.
• Cīņa ar 'neietekmējamiem' mērķiem: Daudzas slimības izraisa proteīni, kas ar tradicionālām metodēm tika uzskatīti par 'neietekmējamiem'. MI spēja izpētīt plašas ķīmiskās telpas un prognozēt sarežģītas mijiedarbības paver jaunas iespējas cīņai ar šiem sarežģītajiem mērķiem.
• Ātra reakcija uz globālām veselības krīzēm: MI ātrums var būt kritisks resurss pandēmiju laikā. Spēja ātri analizēt jauna patogēna struktūru, identificēt mērķus un izstrādāt potenciālos terapeitiskos līdzekļus vai pārprofilēt esošās zāles varētu dramatiski saīsināt reakcijas laiku.

Noslēgums: Jauns rītausma medicīnā

Mākslīgais intelekts nav tikai pakāpenisks uzlabojums; tas ir graujošs spēks, kas fundamentāli pārraksta zāļu atklāšanas spēles noteikumus. Pārveidojot procesu, ko vēsturiski definēja nejaušība un rupjš spēks, par tādu, ko virza dati un prognozes, MI padara zāļu izstrādi ātrāku, lētāku un precīzāku.

Ceļš no koda līdz ārstēšanai joprojām ir sarežģīts un prasa rūpīgu zinātnisku validāciju katrā solī. Tomēr sadarbība starp cilvēka intelektu un mākslīgo intelektu iezīmē jaunu rītausmu. Tā sola nodrošināt jaunas terapijas plašam slimību spektram, personalizēt ārstēšanu individuāliem pacientiem un galu galā radīt veselīgāku nākotni cilvēkiem visā pasaulē.