Dirbtinio intelekto revoliucija vaistų kūrime: nuo kodo iki išgydymo

Šimtmečius naujų vaistų paieška buvo milžiniškas uždavinys, pasižymintis atsitiktinumu, didžiulėmis sąnaudomis ir stulbinančiu nesėkmių skaičiumi. Kelionė nuo perspektyvios hipotezės iki rinkoje patvirtinto vaisto – tai dešimtmetį trunkantis maratonas, kainuojantis milijardus dolerių, o daugiau nei 90 % kandidatų patiria nesėkmę klinikinių tyrimų metu. Tačiau šiandien stovime ant naujos eros slenksčio, kurioje šį sunkų procesą iš esmės keičia viena galingiausių mūsų laikų technologijų – dirbtinis intelektas.

DI nebėra futuristinė koncepcija, apsiribojanti moksline fantastika. Tai praktiškas ir galingas įrankis, kuris sistemingai griauna tradicinius vaistų kūrimo barjerus. Apdorodamas milžiniškus duomenų rinkinius, identifikuodamas žmogaus akiai nematomus dėsningumus ir neįtikėtinu greičiu prognozuodamas molekulines sąveikas, DI ne tik spartina lenktynes dėl naujų vaistų – jis keičia pačių lenktynių taisykles. Šiame straipsnyje nagrinėjamas didžiulis DI poveikis visam vaistų kūrimo procesui, nuo naujų ligų taikinių nustatymo iki naujos kartos išmaniųjų terapinių priemonių kūrimo.

Herkuliška užduotis: tradicinio vaistų kūrimo proceso supratimas

Norėdami įvertinti DI poveikio mastą, pirmiausia turime suprasti tradicinio kelio sudėtingumą. Tradicinis vaistų kūrimo procesas yra linijinė, daug išteklių reikalaujanti etapų seka:

• Taikinio identifikavimas ir patvirtinimas: Mokslininkai pirmiausia turi nustatyti biologinį taikinį – dažniausiai baltymą ar geną – susijusį su liga. Tam prireikia ilgų tyrimų metų, norint suprasti jo vaidmenį ir patvirtinti, kad jo moduliavimas turės terapinį poveikį.
• Potencialios molekulės („hito“) atradimas: Tuomet tyrėjai tikrina didžiules bibliotekas, dažnai turinčias milijonus cheminių junginių, kad rastų „hitą“ – molekulę, kuri gali prisijungti prie taikinio ir pakeisti jo aktyvumą. Šis procesas, vadinamas didelio našumo atranka (HTS), yra tarsi vieno konkretaus rakto paieška sandėlyje, pilname milijonų atsitiktinių raktų.
• Pagrindinės molekulės optimizavimas: „Hitas“ retai būna tobulas vaistas. Jis turi būti chemiškai modifikuotas į „pagrindinį“ junginį, optimizuojant jo veiksmingumą (potenciją), mažinant toksiškumą ir užtikrinant, kad organizmas jį tinkamai absorbuotų ir apdorotų (ADMET savybės: absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas, išskyrimas ir toksiškumas). Tai kruopštus, iteracinis bandymų ir klaidų procesas.
• Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai: Optimizuotas pagrindinis junginys yra griežtai tiriamas laboratorijose ir su gyvūnais (ikiklinikiniai tyrimai), prieš pereinant į daugiapakopius tyrimus su žmonėmis (klinikiniai tyrimai). Šiame paskutiniame, brangiausiame etape didžioji dauguma vaistų patiria nesėkmę dėl nenumatyto toksiškumo ar veiksmingumo stokos.

Visas šis procesas gali užtrukti 10–15 metų ir kainuoti daugiau nei 2,5 milijardo JAV dolerių. Didelė rizika ir maža sėkmės tikimybė sukėlė didelių iššūkių gydant retas ligas ir kuriant naujus gydymo metodus sudėtingoms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio liga ar vėžys.

DI atėjimas: paradigmų kaita farmacijos MTEP

Dirbtinis intelektas ir jo sritys, tokios kaip mašininis mokymasis (MM) ir giluminis mokymasis (GM), pristato naują paradigmą, pagrįstą duomenimis, prognozavimu ir automatizavimu. Užuot pasikliavus „brutalios jėgos“ atranka ir atsitiktinumu, DI pagrįstos platformos gali mokytis iš esamų biologinių, cheminių ir klinikinių duomenų, kad pateiktų protingas, tikslines prognozes. Štai kaip DI keičia kiekvieną proceso etapą.

1. Taikinio identifikavimo ir patvirtinimo paspartinimas

Pirmasis žingsnis – tinkamo taikinio pasirinkimas – yra bene svarbiausias. Klaidingas taikinio pasirinkimas gali pasmerkti vaistų programą nuo pat pradžių. DI šį pamatinį etapą keičia keliais būdais:

• Literatūros ir duomenų gavyba: DI algoritmai, ypač natūraliosios kalbos apdorojimo (NLP) modeliai, per kelias minutes gali nuskaityti ir suprasti milijonus mokslinių straipsnių, patentų ir klinikinių tyrimų duomenų bazių. Jie gali sujungti skirtingas informacijos dalis, kad pasiūlytų naujas genų ir ligų asociacijas arba nustatytų biologinius kelius, kuriuos žmonės tyrėjai galėjo praleisti.
• Genomikos ir proteomikos analizė: Sprogus „omikos“ duomenų (genomikos, proteomikos, transkriptomikos) kiekiui, DI modeliai gali analizuoti šiuos didžiulius duomenų rinkinius, kad nustatytų genetines mutacijas ar baltymų ekspresijas, kurios yra ligos priežastis, taip nustatant patikimesnius ir gyvybingesnius taikinius.
• Tinkamumo vaistams ('Druggability') prognozavimas: Ne visi taikiniai yra lygūs. Kai kurių baltymų struktūros yra tokios, kad mažos molekulės vaistui sunku prie jų prisijungti. DI modeliai gali analizuoti baltymo struktūrą ir savybes, kad prognozuotų jo „tinkamumą vaistams“, padėdami tyrėjams sutelkti pastangas į taikinius, turinčius didesnę sėkmės tikimybę.

Pasaulinės įmonės, tokios kaip BenevolentAI (JK) ir BERG Health (JAV), yra šios srities pionierės, naudojančios savo DI platformas biomedicininiams duomenims filtruoti ir naujoms terapinėms hipotezėms generuoti.

2. Nuo didelio našumo iki aukšto intelekto atrankos

„Brutalios jėgos“ metodas, taikomas didelio našumo atrankoje (HTS), yra papildomas ir kai kuriais atvejais pakeičiamas DI valdoma virtualia atranka. Užuot fiziškai tikrinę milijonus junginių, DI modeliai gali kompiuteriškai prognozuoti molekulės jungimosi afinitetą su baltymo taikiniu.

Giluminio mokymosi modeliai, apmokyti naudojant didžiulius žinomų molekulinių sąveikų duomenų rinkinius, gali analizuoti potencialaus vaisto kandidato struktūrą ir numatyti jo aktyvumą su nepaprastu tikslumu. Tai leidžia tyrėjams virtualiai patikrinti milijardus junginių ir atrinkti daug mažesnį, perspektyvesnį rinkinį fiziniams bandymams, taip sutaupant daug laiko, išteklių ir lėšų.

3. De Novo vaistų projektavimas: molekulių kūrimas naudojant generatyvinį DI

Galbūt pats įdomiausias DI pritaikymas yra de novo vaistų projektavimas – visiškai naujų molekulių kūrimas nuo nulio. Naudojant metodus, vadinamus generatyviniais priešiškais tinklais (GAN) arba variaciniais autokoduotuvais (VAE), generatyviniam DI galima nurodyti sukurti naujas molekulines struktūras su konkrečiu norimų savybių rinkiniu.

Įsivaizduokite, kad sakote DI: „Sukurk molekulę, kuri stipriai jungiasi prie taikinio X, yra mažai toksiška, lengvai sintetinama ir gali kirsti kraujo-smegenų barjerą.“ Tuomet DI gali sugeneruoti tūkstančius unikalių, gyvybingų cheminių struktūrų, atitinkančių šiuos daugiaparametrius apribojimus. Tai daugiau nei adatos paieška šieno kupetoje; tai prašymas DI nukalti tobulą raktą konkrečiai spynai.

Honkonge įsikūrusi Insilico Medicine pagarsėjo, kai panaudojo savo generatyvinio DI platformą, kad nustatytų naują taikinį ir sukurtų naują vaistą idiopatinei plaučių fibrozei (IPF), pereidama nuo atradimo iki pirmojo klinikinio tyrimo su žmonėmis per mažiau nei 30 mėnesių – tai tik dalis pramonės vidurkio.

4. Baltymų lankstymosi revoliucija su „AlphaFold“

Vaisto funkcija yra glaudžiai susijusi su jo baltymo taikinio 3D struktūra. Dešimtmečius nustatyti baltymo struktūrą buvo sunkus ir brangus eksperimentinis procesas. 2020 m. „Google“ priklausanti DeepMind pristatė AlphaFold – giluminio mokymosi sistemą, galinčią stulbinančiu tikslumu nuspėti baltymo 3D struktūrą iš jo aminorūgščių sekos.

Suteikdamas laisvą prieigą pasaulio mokslo bendruomenei prie daugiau nei 200 milijonų baltymų struktūrų iš viso gyvybės medžio, „AlphaFold“ demokratizavo struktūrinę biologiją. Dabar tyrėjai bet kurioje pasaulio vietoje gali akimirksniu gauti labai tikslias baltymų struktūras, o tai smarkiai pagreitina struktūra pagrįstų vaistų kūrimo procesą ir ligų mechanizmų supratimą.

5. Ateities prognozavimas: ADMET ir pagrindinės molekulės optimizavimas

Daugelis perspektyvių kandidatų į vaistus patiria nesėkmę vėlyvosiose tyrimų stadijose dėl nenumatyto toksiškumo ar prastų metabolinių profilių. DI suteikia ankstyvojo perspėjimo sistemą. Mašininio mokymosi modeliai gali būti apmokyti naudojant istorinius ADMET duomenis, kad būtų galima nuspėti, kaip nauja molekulė elgsis žmogaus organizme, dar ilgai prieš jai pasiekiant klinikinius tyrimus.

Anksti nustatydami galimas problemas, šie prognozavimo modeliai leidžia medicinos chemikams protingiau modifikuoti ir optimizuoti pagrindinius junginius, didinant toliau tiriamų kandidatų kokybę ir mažinant brangių vėlyvųjų nesėkmių tikimybę.

6. Medicinos personalizavimas ir klinikinių tyrimų optimizavimas

DI poveikis apima ir klinikinę fazę. Analizuodamas pacientų duomenis, įskaitant genomiką, gyvenimo būdo veiksnius ir medicininius vaizdus, DI gali nustatyti subtilius biomarkerius, kurie prognozuoja, kaip skirtingos pacientų pogrupės reaguos į gydymą.

Tai įgalina pacientų stratifikaciją: protingesnių klinikinių tyrimų kūrimą, į kuriuos įtraukiami pacientai, labiausiai tikėtina, gausiantys naudos iš vaisto. Tai ne tik padidina tyrimo sėkmės tikimybę, bet ir yra personalizuotos medicinos kertinis akmuo, užtikrinantis, kad tinkamas vaistas pasiektų tinkamą pacientą tinkamu laiku.

Iššūkiai ateityje

Nepaisant milžiniškų perspektyvų, DI integravimas į vaistų kūrimą nėra be iššūkių. Kelias į priekį reikalauja atidžiai spręsti kelias pagrindines problemas:

• Duomenų kokybė ir prieiga: DI modelių kokybė priklauso nuo duomenų, su kuriais jie apmokomi. Galioja principas „šiukšlės į vidų – šiukšlės į išorę“. Aukštos kokybės, standartizuoti ir prieinami biomedicininiai duomenys yra labai svarbūs, tačiau jie dažnai yra izoliuoti nuosavybinėse duomenų bazėse arba nestruktūrizuotais formatais.
• „Juodosios dėžės“ problema: Daugelis sudėtingų giluminio mokymosi modelių gali būti „juodosios dėžės“, o tai reiškia, kad jų sprendimų priėmimo procesas nėra lengvai interpretuojamas. Vaistų kūrimo srityje, kur saugumas ir veikimo mechanizmas yra svarbiausi, labai svarbu suprasti, *kodėl* DI modelis padarė tam tikrą prognozę. Paaiškinamojo DI (XAI) kūrimas yra pagrindinė tyrimų sritis.
• Reguliuojančių institucijų pritarimas: Pasaulinės reguliavimo institucijos, tokios kaip JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) ir Europos vaistų agentūra (EMA), vis dar kuria sistemas, skirtas vertinti vaistus, atrastus ir sukurtus naudojant DI. Norint plačiai pritaikyti šiuos metodus, būtina nustatyti aiškias patvirtinimo ir pateikimo gaires.
• Žmogaus kompetencija ir bendradarbiavimas: DI yra įrankis, o ne mokslininkų pakaitalas. Vaistų kūrimo ateitis priklauso nuo sinergetinio bendradarbiavimo tarp DI platformų ir tarpdisciplininių biologų, chemikų, duomenų mokslininkų ir klinikų komandų, kurios gali patvirtinti DI sugeneruotas hipotezes ir vadovauti tyrimų procesui.

Ateitis – bendradarbiavimas: žmogus ir mašina prieš ligas

DI integracija į farmacijos MTEP kuria ateitį, kuri kadaise buvo neįsivaizduojama. Judame link pasaulio, kuriame:

• Skaitmeninė biologija: DI, kartu su robotizuota automatizacija laboratorijose, leis greitai vykdyti uždarus hipotezės, projektavimo, testavimo ir analizės ciklus, smarkiai pagreitinant atradimų tempą.
• Kova su „netinkamais vaistams“ taikiniais: Daug ligų sukelia baltymai, kurie tradiciniais metodais buvo laikomi „netinkamais vaistams“. DI gebėjimas tyrinėti didžiules cheminių junginių erdves ir prognozuoti sudėtingas sąveikas atveria naujas galimybes kovoti su šiais sudėtingais taikiniais.
• Greitas atsakas į pasaulines sveikatos krizes: DI greitis gali būti lemiamas turtas pandemijų metu. Gebėjimas greitai išanalizuoti naujo patogeno struktūrą, nustatyti taikinius ir sukurti potencialias terapines priemones ar perprofiliuoti esamus vaistus galėtų smarkiai sutrumpinti reagavimo laiką.

Išvada: nauja medicinos aušra

Dirbtinis intelektas nėra tik laipsniškas patobulinimas; tai griaunanti jėga, kuri iš esmės perrašo vaistų kūrimo taisykles. Paversdamas procesą, istoriškai apibrėžtą atsitiktinumu ir „brutalia jėga“, į procesą, pagrįstą duomenimis ir prognozavimu, DI daro vaistų kūrimą greitesnį, pigesnį ir tikslesnį.

Kelionė nuo kodo iki išgydymo vis dar sudėtinga ir reikalauja griežto mokslinio patvirtinimo kiekviename žingsnyje. Tačiau žmogaus intelekto ir dirbtinio intelekto bendradarbiavimas žymi naują aušrą. Ji teikia vilties sukurti naujas terapijas įvairiausioms ligoms, pritaikyti gydymą individualiems pacientams ir galiausiai sukurti sveikesnę ateitį žmonėms visame pasaulyje.