Tehisintellekti revolutsioon ravimiarenduses: koodist ravimini

Sajandeid on uute ravimite otsing olnud monumentaalne ettevõtmine, mida iseloomustasid juhuslikkus, tohutud kulud ja vapustav ebaõnnestumiste määr. Teekond paljutõotavast hüpoteesist turule lubatud ravimini on aastakümneid kestev maraton, mis maksab miljardeid dollareid ja mille käigus üle 90% kandidaatidest ebaõnnestub kliinilistes uuringutes. Kuid täna seisame uue ajastu lävel, kus seda vaevalist protsessi kujundab põhjalikult ümber üks meie aja võimsamaid tehnoloogiaid: tehisintellekt.

Tehisintellekt ei ole enam ulmefilmidesse kuuluv futuristlik kontseptsioon. See on praktiline ja võimas tööriist, mis on süstemaatiliselt lammutamas traditsioonilisi takistusi ravimiarenduses. Töödeldes kolossaalseid andmehulki, tuvastades inimsilmale nähtamatuid mustreid ja ennustades molekulaarseid interaktsioone uskumatu kiirusega, ei kiirenda tehisintellekt mitte ainult võidujooksu uute ravimite nimel – see muudab võidujooksu reegleid endid. See artikkel uurib tehisintellekti sügavat mõju kogu ravimiarenduse protsessile, alates uudsete haiguse sihtmärkide tuvastamisest kuni uue põlvkonna intelligentsete ravimite väljatöötamiseni.

Herkulese ülesanne: traditsioonilise ravimiarenduse protsessi mõistmine

Et hinnata tehisintellekti mõju ulatust, peame esmalt mõistma tavapärase tee keerukust. Traditsiooniline ravimiarenduse protsess on lineaarne, ressursimahukas etappide jada:

• Sihtmärgi tuvastamine ja valideerimine: Teadlased peavad esmalt tuvastama bioloogilise sihtmärgi – tavaliselt valgu või geeni –, mis on seotud haigusega. See hõlmab aastaid kestvat uurimistööd, et mõista selle rolli ja valideerida, et selle moduleerimisel on ravitoime.
• Tabamuse leidmine: Seejärel sõeluvad teadlased läbi tohutuid, sageli miljoneid keemilisi ühendeid sisaldavaid raamatukogusid, et leida „tabamus“ – molekul, mis suudab sihtmärgiga seonduda ja selle aktiivsust muuta. Seda protsessi, mida tuntakse kui suure läbilaskevõimega sõeluuringut (HTS), võib võrrelda ühe konkreetse võtme otsimisega laost, mis on täis miljoneid juhuslikke võtmeid.
• Juhtühendi optimeerimine: „Tabamus“ on harva täiuslik ravim. See tuleb keemiliselt modifitseerida „juhtühendiks“, optimeerides selle tõhusust (potentsi), vähendades selle toksilisust ja tagades, et keha suudab seda korrektselt omastada ja töödelda (ADMET-omadused: imendumine, jaotumine, metabolism, eritumine ja toksilisus). See on vaevarikas, korduv katse-eksituse meetodil põhinev protsess.
• Prekliinilised ja kliinilised uuringud: Optimeeritud juhtühend läbib ranged testid laborites ja loomadel (prekliinilised), enne kui liigutakse edasi mitmefaasilistesse inimuuringutesse (kliinilised). See viimane, kõige kulukam etapp on see, kus valdav enamus ravimeid ebaõnnestub ettenägematu toksilisuse või efektiivsuse puudumise tõttu.

Kogu see protsess võib kesta 10–15 aastat ja maksta üle 2,5 miljardi dollari. Kõrge risk ja väike õnnestumise tõenäosus on tekitanud märkimisväärseid väljakutseid haruldaste haiguste käsitlemisel ja uudsete ravimeetodite väljatöötamisel keeruliste seisundite, nagu Alzheimeri tõbi või vähk, jaoks.

Siseneb tehisintellekt: paradigmavahetus farmaatsia teadus- ja arendustegevuses

Tehisintellekt ja selle alavaldkonnad, nagu masinõpe (ML) ja süvaõpe (DL), toovad kaasa uue paradigma, mis põhineb andmetel, ennustamisel ja automatiseerimisel. Selle asemel, et tugineda toore jõuga sõeluuringutele ja juhuslikkusele, saavad tehisintellektil põhinevad platvormid õppida olemasolevatest bioloogilistest, keemilistest ja kliinilistest andmetest, et teha intelligentseid ja sihipäraseid ennustusi. Järgnevalt on kirjeldatud, kuidas tehisintellekt revolutsioneerib iga protsessi etappi.

1. Sihtmärgi tuvastamise ja valideerimise võimendamine

Esimene samm – õige sihtmärgi valimine – on vaieldamatult kõige kriitilisem. Vale sihtmärgi valik võib ravimiprogrammi algusest peale hukule määrata. Tehisintellekt muudab seda algetappi mitmel viisil:

• Kirjanduse ja andmete kaevandamine: Tehisintellekti algoritmid, eriti loomuliku keele töötluse (NLP) mudelid, suudavad skannida ja mõista miljoneid teadusartikleid, patente ja kliiniliste uuringute andmebaase minutitega. Nad suudavad ühendada erinevaid teabekilde, et pakkuda välja uudseid geeni-haiguse seoseid või tuvastada bioloogilisi radu, mida inimteadlased oleksid võinud märkamata jätta.
• Genoomi- ja proteoomianalüüs: „Oomika“ andmete (genoomika, proteoomika, transkriptoomika) plahvatusliku kasvuga saavad tehisintellekti mudelid analüüsida neid massiivseid andmehulki, et täpselt kindlaks teha geneetilisi mutatsioone või valkude ekspressioone, mis on haiguse põhjustajaks, tuvastades seeläbi robustsemaid ja elujõulisemaid sihtmärke.
• „Ravistatavuse“ ennustamine: Kõik sihtmärgid ei ole võrdsed. Mõnede valkude struktuuridega on väikese molekuliga ravimil raske seonduda. Tehisintellekti mudelid saavad analüüsida valgu struktuuri ja omadusi, et ennustada selle „ravistatavust“, aidates teadlastel keskenduda sihtmärkidele, millel on suurem õnnestumise tõenäosus.

Globaalsed ettevõtted nagu BenevolentAI (Ühendkuningriik) ja BERG Health (USA) on selle valdkonna pioneerid, kasutades oma tehisintellekti platvorme biomeditsiiniliste andmete läbisõelumiseks ja uudsete ravivõimaluste hüpoteeside genereerimiseks.

2. Suurest läbilaskevõimest kõrge intelligentsusega sõeluuringuni

Suure läbilaskevõimega sõeluuringu (HTS) toore jõuga lähenemist täiendab ja mõnel juhul asendab tehisintellektil põhinev virtuaalne sõeluuring. Selle asemel, et füüsiliselt testida miljoneid ühendeid, saavad tehisintellekti mudelid arvutuslikult ennustada molekuli seondumisafiinsust sihtvalguga.

Süvaõppe mudelid, mis on koolitatud tohutute teadaolevate molekulaarsete interaktsioonide andmekogumite põhjal, suudavad analüüsida potentsiaalse ravimikandidaadi struktuuri ja ennustada selle aktiivsust märkimisväärse täpsusega. See võimaldab teadlastel sõeluda läbi miljardeid virtuaalseid ühendeid ja seada esikohale palju väiksema, paljulubavama komplekti füüsiliseks testimiseks, säästes tohutult aega, ressursse ja kulusid.

3. De Novo ravimidisain: molekulide leiutamine generatiivse tehisintellektiga

Võib-olla kõige põnevam tehisintellekti rakendus on de novo ravimidisain – täiesti uute molekulide loomine nullist. Kasutades tehnikaid, mida nimetatakse generatiivseteks võistlevateks võrkudeks (GAN) või variatsioonilisteks autoenkooderiteks (VAE), saab generatiivset tehisintellekti juhendada looma uudseid molekulaarseid struktuure, millel on kindel soovitud omaduste komplekt.

Kujutage ette, et ütlete tehisintellektile: „Disaini molekul, mis seondub tugevalt sihtmärgiga X, on madala toksilisusega, kergesti sünteesitav ja suudab ületada hematoentsefaalbarjääri.“ Tehisintellekt suudab seejärel genereerida tuhandeid unikaalseid, elujõulisi keemilisi struktuure, mis vastavad nendele mitmeparameetrilistele piirangutele. See on enamat kui nõela otsimine heinakuhjast; see on tehisintellektilt palumine, et ta sepistaks täiusliku võtme konkreetse luku jaoks.

Hongkongis asuv Insilico Medicine tegi pealkirju, kasutades oma generatiivse tehisintellekti platvormi, et tuvastada uudne sihtmärk ja disainida uus ravim idiopaatilise kopsufibroosi (IPF) jaoks, liikudes avastusest esimese inimuuringuni vähem kui 30 kuuga – murdosa tööstusharu keskmisest.

4. Valgu voltumise revolutsioneerimine AlphaFoldiga

Ravimi funktsioon on tihedalt seotud selle sihtvalgu 3D-struktuuriga. Aastakümneid oli valgu struktuuri määramine keeruline ja kulukas eksperimentaalne protsess. 2020. aastal avalikustas Google'i DeepMind AlphaFold'i, süvaõppe süsteemi, mis suudab ennustada valgu 3D-struktuuri selle aminohappelisest järjestusest hämmastava täpsusega.

Tehes üle 200 miljoni valgu struktuuri kogu elupuult vabalt kättesaadavaks ülemaailmsele teadlaskonnale, on AlphaFold demokratiseerinud struktuuribioloogia. Teadlased kõikjal maailmas saavad nüüd koheselt ligi ülitäpsetele valgustruktuuridele, kiirendades dramaatiliselt struktuuripõhise ravimidisaini protsessi ja haigusmehhanismide mõistmist.

5. Tuleviku ennustamine: ADMET ja juhtühendi optimeerimine

Paljud paljutõotavad ravimikandidaadid ebaõnnestuvad hilises staadiumis uuringutes ettenägematu toksilisuse või kehvade metaboolsete profiilide tõttu. Tehisintellekt pakub varajast hoiatussüsteemi. Masinõppe mudeleid saab koolitada ajalooliste ADMET-andmete põhjal, et ennustada, kuidas uus molekul inimkehas käitub, ammu enne kui see kliinilistesse uuringutesse jõuab.

Tuvastades potentsiaalseid probleeme varakult, võimaldavad need ennustavad mudelid meditsiinikeemikutel intelligentsemalt modifitseerida ja optimeerida juhtühendeid, suurendades edasiliikuvate kandidaatide kvaliteeti ja vähendades kulukate hilises staadiumis ebaõnnestumiste tõenäosust.

6. Meditsiini isikupärastamine ja kliiniliste uuringute optimeerimine

Tehisintellekti mõju ulatub ka kliinilisse faasi. Analüüsides patsiendi andmeid – sealhulgas genoomikat, elustiilifaktoreid ja meditsiinilisi pilte – suudab tehisintellekt tuvastada peeneid biomarkereid, mis ennustavad, kuidas erinevad patsiendirühmad ravile reageerivad.

See võimaldab patsientide stratifitseerimist: kavandada nutikamaid kliinilisi uuringuid, mis kaasavad patsiente, kes kõige tõenäolisemalt ravimist kasu saavad. See mitte ainult ei suurenda uuringu õnnestumise võimalust, vaid on ka personaalmeditsiini nurgakivi, tagades, et õige ravim jõuab õige patsiendini õigel ajal.

Väljakutsed horisondil

Vaatamata tohutule potentsiaalile ei ole tehisintellekti integreerimine ravimiarendusse ilma väljakutseteta. Edasine tee nõuab mitmete oluliste küsimuste hoolikat navigeerimist:

• Andmete kvaliteet ja juurdepääs: Tehisintellekti mudelid on ainult nii head, kui on andmed, millel neid treenitakse. Kehtib põhimõte „prügi sisse, prügi välja“. Kvaliteetsed, standardiseeritud ja kättesaadavad biomeditsiinilised andmed on üliolulised, kuid sageli on need suletud eraldiseisvatesse andmebaasidesse või struktureerimata formaatidesse.
• „Musta kasti“ probleem: Paljud keerulised süvaõppe mudelid võivad olla „mustad kastid“, mis tähendab, et nende otsustusprotsess ei ole kergesti tõlgendatav. Ravimiarenduses, kus ohutus ja toimemehhanism on esmatähtsad, on kriitiline mõista *miks* tehisintellekti mudel tegi teatud ennustuse. Seletatavama tehisintellekti (XAI) arendamine on oluline uurimisvaldkond.
• Regulatiivne heakskiit: Ülemaailmsed reguleerivad asutused, nagu USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ja Euroopa Ravimiamet (EMA), alles arendavad raamistikke tehisintellekti abil avastatud ja disainitud ravimite hindamiseks. Selgete juhiste kehtestamine valideerimiseks ja esitamiseks on laialdaseks kasutuselevõtuks hädavajalik.
• Inimeste asjatundlikkus ja koostöö: Tehisintellekt on tööriist, mitte teadlaste asendaja. Ravimiarenduse tulevik peitub sünergilises koostöös tehisintellekti platvormide ja interdistsiplinaarsete meeskondade vahel, kuhu kuuluvad bioloogid, keemikud, andmeteadlased ja kliinikud, kes saavad valideerida tehisintellekti loodud hüpoteese ja suunata uurimisprotsessi.

Tulevik on koostööpõhine: inimene ja masin haiguste vastu

Tehisintellekti integreerimine farmaatsia teadus- ja arendustegevusse loob tuleviku, mis oli kunagi kujuteldamatu. Me liigume maailma suunas, kus on:

• Digitaalne bioloogia: Tehisintellekt koos laborite robootilise automatiseerimisega võimaldab kiireid, suletud ahelaga hüpoteeside, disaini, testimise ja analüüsi tsükleid, kiirendades tohutult avastuste tempot.
• „Ravimatute“ sihtmärkidega tegelemine: Paljusid haigusi põhjustavad valgud, mida peeti traditsiooniliste meetoditega „ravimatuteks“. Tehisintellekti võime uurida laiaulatuslikke keemilisi ruume ja ennustada keerulisi interaktsioone avab uusi võimalusi nende keeruliste sihtmärkidega tegelemiseks.
• Kiire reageerimine ülemaailmsetele tervisekriisidele: Tehisintellekti kiirus võib olla pandeemiate korral kriitilise tähtsusega vara. Võime kiiresti analüüsida uue patogeeni struktuuri, tuvastada sihtmärke ja kavandada potentsiaalseid ravimeid või ümber paigutada olemasolevaid ravimeid võib oluliselt lühendada reageerimisaega.

Kokkuvõte: uus koidik meditsiinile

Tehisintellekt ei ole pelgalt järkjärguline täiustus; see on murranguline jõud, mis kirjutab ravimiarenduse reeglid põhjalikult ümber. Muutes protsessi, mida ajalooliselt defineerisid juhus ja toores jõud, andmetel ja ennustustel põhinevaks, muudab tehisintellekt ravimiarenduse kiiremaks, odavamaks ja täpsemaks.

Teekond koodist ravimini on endiselt keeruline ja nõuab igal sammul ranget teaduslikku valideerimist. Siiski tähistab inimintellekti ja tehisintellekti koostöö uut koidikut. See kannab endas lubadust pakkuda uudseid ravimeetodeid laia haiguste spektri jaoks, isikupärastada ravi vastavalt individuaalsetele patsientidele ja lõpuks luua tervem tulevik inimestele üle kogu maailma.