Η Επιστήμη των Επιδράσεων του Εικονικού Φαρμάκου: Μια Παγκόσμια Προοπτική

Η επίδραση του εικονικού φαρμάκου, ένα φαινόμενο κατά το οποίο μια ψεύτικη θεραπεία βελτιώνει την κατάσταση ενός ασθενούς απλά επειδή το πιστεύει, έχει ιντριγκάρει επιστήμονες και επαγγελματίες υγείας για αιώνες. Είναι μια σύνθετη αλληλεπίδραση ψυχολογικών και νευρολογικών διεργασιών, που επηρεάζεται από την προσδοκία, την εξάρτηση και τη θεραπευτική σχέση. Αυτό το άρθρο εμβαθύνει στην επιστήμη πίσω από τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου, εξερευνώντας τους μηχανισμούς της, τις ηθικές επιπτώσεις και τις πιθανές εφαρμογές στην υγειονομική περίθαλψη σε όλο τον κόσμο.

Τι είναι η Επίδραση του Εικονικού Φαρμάκου;

Στον πυρήνα της, η επίδραση του εικονικού φαρμάκου είναι μια μετρήσιμη, αντιληπτή βελτίωση των συμπτωμάτων ή μιας κατάστασης που προκύπτει από αδρανείς θεραπείες. Αυτές οι "θεραπείες" μπορούν να λάβουν πολλές μορφές, συμπεριλαμβανομένων χαπιών ζάχαρης, ενέσεων φυσιολογικού ορού ή ακόμη και προσομοιωμένων ιατρικών διαδικασιών. Το βασικό στοιχείο είναι η πίστη στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας, παρά οποιαδήποτε εγγενή φαρμακολογική δράση. Το αντίθετο της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου είναι η επίδραση nocebo, όπου ένας ασθενής βιώνει αρνητικές παρενέργειες ή επιδείνωση των συμπτωμάτων λόγω της προσδοκίας βλάβης από μια θεραπεία, ακόμη και αν είναι αδρανής.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η επίδραση του εικονικού φαρμάκου δεν είναι απλά "στο μυαλό του ασθενούς". Περιλαμβάνει πραγματικές φυσιολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο και το σώμα, όπως αποδεικνύεται από μελέτες νευροαπεικόνισης.

Η Νευρολογική Βάση της Επίδρασης του Εικονικού Φαρμάκου

Οι τεχνικές νευροαπεικόνισης, όπως η fMRI και οι σαρώσεις PET, έχουν παράσχει πολύτιμες πληροφορίες για τις περιοχές του εγκεφάλου και τους νευροδιαβιβαστές που εμπλέκονται στην επίδραση του εικονικού φαρμάκου. Αυτές οι μελέτες δείχνουν σταθερά ενεργοποίηση σε περιοχές που σχετίζονται με τη διαμόρφωση του πόνου, την επεξεργασία ανταμοιβής και τη συναισθηματική ρύθμιση, συμπεριλαμβανομένων:

• Προμετωπιαίος φλοιός: Εμπλέκεται σε ανώτερες γνωστικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της προσδοκίας και της λήψης αποφάσεων. Ο προμετωπιαίος φλοιός βοηθά στη διαμόρφωση των πεποιθήσεών μας σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
• Πρόσθιος φλοιός του προσαγωγίου (ACC): Παίζει κρίσιμο ρόλο στην αντίληψη του πόνου και τη συναισθηματική επεξεργασία. Η αναλγησία του εικονικού φαρμάκου (ανακούφιση από τον πόνο) συχνά συσχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα στο ACC.
• Γκρίζα ουσία του περιϋδραγωγού (PAG): Μια βασική περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στο φυσικό σύστημα ανακούφισης του πόνου του σώματος. Τα εικονικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών (φυσικών παυσίπονων) στο PAG.
• Nucleus Accumbens: Ένα κεντρικό στοιχείο του συστήματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Τα εικονικά φάρμακα μπορούν να ενεργοποιήσουν το nucleus accumbens, οδηγώντας στην απελευθέρωση ντοπαμίνης, ενός νευροδιαβιβαστή που σχετίζεται με την ευχαρίστηση και το κίνητρο.

Αυτές οι περιοχές του εγκεφάλου συνεργάζονται για να δημιουργήσουν ένα σύνθετο δίκτυο που διαμορφώνει τον πόνο, τη διάθεση και άλλες φυσιολογικές διεργασίες ως απάντηση στις θεραπείες με εικονικό φάρμακο.

Νευροδιαβιβαστές και Επιδράσεις του Εικονικού Φαρμάκου

Έχουν ενοχοποιηθεί αρκετοί νευροδιαβιβαστές ότι μεσολαβούν στις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων:

• Ενδορφίνες: Τα φυσικά παυσίπονα του σώματος. Τα εικονικά φάρμακα μπορούν να διεγείρουν την απελευθέρωση ενδορφινών, οδηγώντας σε ανακούφιση από τον πόνο. Για παράδειγμα, μελέτες έχουν δείξει ότι οι επιδράσεις των εικονικών φαρμάκων για την ανακούφιση του πόνου μπορούν να αποκλειστούν από τη ναλοξόνη, έναν ανταγωνιστή οπιοειδών που μπλοκάρει τους υποδοχείς ενδορφινών.
• Ντοπαμίνη: Ένας νευροδιαβιβαστής που σχετίζεται με την ανταμοιβή, το κίνητρο και την ευχαρίστηση. Οι επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου μπορούν να αυξήσουν την απελευθέρωση ντοπαμίνης στο nucleus accumbens, συμβάλλοντας στα συναισθήματα ευεξίας και βελτιωμένου κινήτρου.
• Σεροτονίνη: Ένας νευροδιαβιβαστής που ρυθμίζει τη διάθεση, τον ύπνο και την όρεξη. Ορισμένες μελέτες υποδηλώνουν ότι η σεροτονίνη μπορεί να διαδραματίσει ρόλο σε ορισμένες επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου, ιδιαίτερα σε αυτές που σχετίζονται με τη διάθεση και το άγχος.
• Κανναβινοειδή: Το φυσικό σύστημα κανναβινοειδών του σώματος εμπλέκεται επίσης στη διαμόρφωση του πόνου και στην αναλγησία του εικονικού φαρμάκου.

Ψυχολογικοί Παράγοντες που Επηρεάζουν τις Επιδράσεις του Εικονικού Φαρμάκου

Πέρα από τους νευρολογικούς μηχανισμούς, οι ψυχολογικοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της ανταπόκρισης στο εικονικό φάρμακο. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν:

• Προσδοκία: Η πεποίθηση του ασθενούς ότι η θεραπεία θα είναι αποτελεσματική είναι ο κύριος παράγοντας της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου. Οι προσδοκίες μπορούν να διαμορφωθούν από προηγούμενες εμπειρίες, πληροφορίες που παρέχονται από τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης και το συνολικό θεραπευτικό περιβάλλον.
• Εξάρτηση: Η κλασική εξάρτηση (εξάρτηση Pavlovian) μπορεί επίσης να συμβάλει στην επίδραση του εικονικού φαρμάκου. Εάν ένας ασθενής βιώνει επανειλημμένα ανακούφιση αφού λάβει ένα συγκεκριμένο φάρμακο, μπορεί να αναπτύξει μια εξαρτημένη αντίδραση όπου η προσμονή της λήψης του φαρμάκου από μόνη της μπορεί να προκαλέσει την ίδια ανακούφιση.
• Θεραπευτική Σχέση: Η ποιότητα της σχέσης μεταξύ του ασθενούς και του παρόχου υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την επίδραση του εικονικού φαρμάκου. Μια σχέση εμπιστοσύνης και ενσυναίσθησης μπορεί να ενισχύσει τις προσδοκίες και τις πεποιθήσεις του ασθενούς στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
• Κοινωνική Μάθηση: Η παρατήρηση άλλων να επωφελούνται από μια θεραπεία μπορεί επίσης να αυξήσει την πιθανότητα βίωσης μιας επίδρασης εικονικού φαρμάκου. Αυτό είναι ιδιαίτερα σχετικό σε ρυθμίσεις ομαδικής θεραπείας ή όταν οι ασθενείς μοιράζονται τις εμπειρίες τους με άλλους στο διαδίκτυο.

Η Επίδραση Nocebo: Η Σκοτεινή Πλευρά της Προσδοκίας

Η επίδραση nocebo είναι το αντίθετο της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, όπου οι αρνητικές προσδοκίες οδηγούν σε αρνητικά αποτελέσματα. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν παρενέργειες ή επιδείνωση της κατάστασής τους απλά επειδή πιστεύουν ότι θα συμβεί. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που διαβάζει έναν μακρύ κατάλογο πιθανών παρενεργειών για ένα φάρμακο μπορεί να είναι πιο πιθανό να βιώσει αυτές τις παρενέργειες, ακόμη και αν λαμβάνει ένα εικονικό φάρμακο. Η επίδραση nocebo υπογραμμίζει τη δύναμη της υπόδειξης και τη σημασία της προσεκτικής διαμόρφωσης των πληροφοριών κατά την επικοινωνία με τους ασθενείς.

Ηθικές Εκτιμήσεις της Χρήσης του Εικονικού Φαρμάκου

Η χρήση εικονικών φαρμάκων στην υγειονομική περίθαλψη εγείρει αρκετές ηθικές ανησυχίες. Μία από τις κύριες ανησυχίες είναι η πιθανότητα εξαπάτησης. Είναι ηθικό να χορηγείται μια θεραπεία που δεν έχει εγγενή φαρμακολογική επίδραση, ακόμη και αν μπορεί να ωφελήσει τον ασθενή; Διαφορετικές χώρες και πολιτισμοί έχουν διαφορετικές προοπτικές για αυτό το ζήτημα.

Ενημερωμένη Συναίνεση: Ιδανικά, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τη φύση της θεραπείας που λαμβάνουν, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας να είναι ένα εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η πλήρης αποκάλυψη της χρήσης ενός εικονικού φαρμάκου μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά του. Αυτό δημιουργεί ένα ηθικό δίλημμα.

Διαφάνεια και Ειλικρίνεια: Ορισμένοι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης υποστηρίζουν τα "εικονικά φάρμακα ανοιχτής ετικέτας", όπου στους ασθενείς λέγεται ότι λαμβάνουν ένα εικονικό φάρμακο, αλλά επίσης ενημερώνονται για τα πιθανά οφέλη της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα εικονικά φάρμακα ανοιχτής ετικέτας μπορεί να είναι ακόμα αποτελεσματικά, ακόμη και όταν οι ασθενείς γνωρίζουν ότι δεν λαμβάνουν ενεργή θεραπεία.

Θεραπευτική Περίθαλψη: Μια εναλλακτική προοπτική τονίζει τη σημασία της "θεραπευτικής περίθαλψης", η οποία επικεντρώνεται στη δημιουργία ενός θεραπευτικού περιβάλλοντος που προάγει την ευημερία και ενισχύει τις φυσικές ικανότητες επούλωσης του ασθενούς. Αυτή η προσέγγιση δίνει προτεραιότητα στη θεραπευτική σχέση, την επικοινωνία και τη λήψη κοινών αποφάσεων, αντί να βασίζεται αποκλειστικά σε φαρμακολογικές παρεμβάσεις.

Πολιτισμικές Διαφοροποιήσεις στις Επιδράσεις του Εικονικού Φαρμάκου

Το μέγεθος και η εκδήλωση των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου μπορεί να ποικίλλουν σε διαφορετικούς πολιτισμούς και γεωγραφικές περιοχές. Παράγοντες όπως οι πολιτιστικές πεποιθήσεις, οι πρακτικές υγειονομικής περίθαλψης και οι κοινωνικοί κανόνες μπορούν να επηρεάσουν τον τρόπο με τον οποίο τα άτομα ανταποκρίνονται στις θεραπείες με εικονικό φάρμακο.

• Συστήματα Πίστης: Οι πολιτισμοί που δίνουν μεγάλη έμφαση στην παραδοσιακή ιατρική ή την ολιστική θεραπεία μπορεί να είναι πιο δεκτικοί στις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου.
• Στυλ Επικοινωνίας: Ο τρόπος με τον οποίο οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης επικοινωνούν με τους ασθενείς μπορεί επίσης να ποικίλλει σε διαφορετικούς πολιτισμούς. Η άμεση και αποφασιστική επικοινωνία μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική σε ορισμένους πολιτισμούς, ενώ μια πιο έμμεση και ενσυναισθητική προσέγγιση μπορεί να προτιμάται σε άλλους.
• Συστήματα Υγειονομικής Περίθαλψης: Η δομή και η οργάνωση των συστημάτων υγειονομικής περίθαλψης μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου. Σε χώρες με ισχυρά δίχτυα κοινωνικής ασφάλειας και καθολική υγειονομική περίθαλψη, οι ασθενείς μπορεί να έχουν μεγαλύτερη εμπιστοσύνη στο ιατρικό σύστημα, γεγονός που μπορεί να ενισχύσει την ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο.

Για παράδειγμα, μελέτες έχουν δείξει ότι ο βελονισμός, μια παραδοσιακή κινεζική τεχνική ιατρικής, μπορεί να προκαλέσει σημαντικές επιδράσεις εικονικού φαρμάκου σε δυτικούς πολιτισμούς, παρόλο που οι μηχανισμοί δράσης του δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Ομοίως, οι παραδοσιακές πρακτικές θεραπείας σε διάφορες αυτόχθονες κοινότητες σε όλο τον κόσμο μπορεί να αξιοποιούν τη δύναμη των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου για την προώθηση της επούλωσης και της ευημερίας.

Εφαρμογές των Επιδράσεων του Εικονικού Φαρμάκου στην Υγειονομική Περίθαλψη

Ενώ οι ηθικές εκτιμήσεις παραμένουν υψίστης σημασίας, υπάρχουν αρκετές πιθανές εφαρμογές των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου στην υγειονομική περίθαλψη:

• Διαχείριση Πόνου: Η αναλγησία του εικονικού φαρμάκου μπορεί να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για τη διαχείριση χρόνιων καταστάσεων πόνου, όπως η ινομυαλγία και η οστεοαρθρίτιδα. Κατανοώντας τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την ανακούφιση από τον πόνο με εικονικό φάρμακο, οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να αναπτύξουν στρατηγικές για την ενίσχυση των φυσικών δυνατοτήτων ανακούφισης από τον πόνο του ασθενούς.
• Ψυχική Υγεία: Οι επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου μπορούν επίσης να διαδραματίσουν ρόλο στη θεραπεία ψυχικών διαταραχών, όπως η κατάθλιψη και το άγχος. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα εικονικά φάρμακα μπορούν να μειώσουν τα συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους, ακόμη και ελλείψει ενεργού φαρμάκου.
• Βελτίωση της Συμμόρφωσης στη Θεραπεία: Με την ενίσχυση μιας ισχυρής θεραπευτικής σχέσης και την ενίσχυση των προσδοκιών του ασθενούς για την επιτυχία της θεραπείας, οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να βελτιώσουν τη συμμόρφωση στη θεραπεία και τα συνολικά αποτελέσματα.
• Μείωση της Εξάρτησης από Φάρμακα: Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση της εξάρτησης από φάρμακα, ιδίως για καταστάσεις όπου τα φάρμακα μπορεί να έχουν σημαντικές παρενέργειες.

Επιδράσεις του Εικονικού Φαρμάκου σε Κλινικές Δοκιμές

Οι επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου αποτελούν σημαντική πρόκληση στις κλινικές δοκιμές. Όταν δοκιμάζουν ένα νέο φάρμακο ή θεραπεία, οι ερευνητές πρέπει να λάβουν υπόψη την πιθανότητα ότι ορισμένα από τα παρατηρούμενα οφέλη μπορεί να οφείλονται στην επίδραση του εικονικού φαρμάκου και όχι στο ενεργό συστατικό. Αυτό γίνεται συνήθως συμπεριλαμβάνοντας μια ομάδα ελέγχου εικονικού φαρμάκου στη μελέτη. Οι συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου λαμβάνουν μια αδρανή θεραπεία, ενώ οι συμμετέχοντες στην ομάδα ενεργούς θεραπείας λαμβάνουν το φάρμακο ή τη θεραπεία που δοκιμάζεται. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα στις δύο ομάδες, οι ερευνητές μπορούν να καθορίσουν την πραγματική αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Blinding: Για την ελαχιστοποίηση της προκατάληψης, οι κλινικές δοκιμές συχνά "τυφλώνονται", που σημαίνει ότι οι συμμετέχοντες (και μερικές φορές οι ερευνητές) δεν γνωρίζουν ποια θεραπεία λαμβάνουν. Αυτό βοηθά να διασφαλιστεί ότι οι προσδοκίες δεν επηρεάζουν τα αποτελέσματα. Οι διπλές-τυφλές μελέτες, όπου ούτε οι συμμετέχοντες ούτε οι ερευνητές γνωρίζουν ποιος λαμβάνει την ενεργό θεραπεία, θεωρούνται ο χρυσός κανόνας για την κλινική έρευνα.

Ηθικές Εκτιμήσεις σε Ελεγχόμενες με Εικονικό Φάρμακο Δοκιμές: Υπάρχουν ηθικές εκτιμήσεις κατά τη χρήση ομάδων ελέγχου εικονικού φαρμάκου, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν ήδη αποτελεσματικές θεραπείες για την κατάσταση που μελετάται. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μπορεί να είναι ανήθικο να στερηθεί η θεραπεία από τους συμμετέχοντες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μια λύση είναι να χρησιμοποιηθεί μια ομάδα "ενεργού ελέγχου", όπου οι συμμετέχοντες λαμβάνουν μια υπάρχουσα θεραπεία που είναι γνωστό ότι είναι αποτελεσματική. Αυτό επιτρέπει στους ερευνητές να συγκρίνουν τη νέα θεραπεία με το πρότυπο φροντίδας.

Μελλοντικές Κατευθύνσεις στην Έρευνα για τα Εικονικά Φάρμακα

Η έρευνα για τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου είναι ένα συνεχές και εξελισσόμενο πεδίο. Οι μελλοντικές κατευθύνσεις έρευνας περιλαμβάνουν:

• Εξατομικευμένες Επιδράσεις του Εικονικού Φαρμάκου: Προσδιορισμός ατομικών παραγόντων που προβλέπουν την ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο στοχευμένη και αποτελεσματική χρήση των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου στην κλινική πρακτική.
• Εξερεύνηση της Γενετικής Βάσης των Επιδράσεων του Εικονικού Φαρμάκου: Διερεύνηση εάν ορισμένα γονίδια σχετίζονται με μεγαλύτερη ή μικρότερη ευαισθησία στις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου.
• Ανάπτυξη Νέων Παρεμβάσεων Εικονικού Φαρμάκου: Δημιουργία νέων και καινοτόμων τρόπων αξιοποίησης της δύναμης των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου για θεραπευτικό όφελος.
• Ενσωμάτωση των Επιδράσεων του Εικονικού Φαρμάκου στην Κλινική Πρακτική: Ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών βάσει αποδεικτικών στοιχείων για την ηθική και αποτελεσματική χρήση των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου σε ρυθμίσεις υγειονομικής περίθαλψης.

Συμπέρασμα

Η επίδραση του εικονικού φαρμάκου είναι ένα ισχυρό και σύνθετο φαινόμενο που υπογραμμίζει την περίπλοκη σύνδεση μεταξύ του νου και του σώματος. Ενώ οι ηθικές εκτιμήσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται προσεκτικά, η κατανόηση της επιστήμης πίσω από τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε νέες και καινοτόμες προσεγγίσεις στην υγειονομική περίθαλψη. Αξιοποιώντας τη δύναμη της προσδοκίας, της εξάρτησης και της θεραπευτικής σχέσης, οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης μπορούν ενδεχομένως να ενισχύσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας και να βελτιώσουν την ευημερία των ασθενών σε όλο τον κόσμο. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την πλήρη κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου και για την ανάπτυξη στρατηγικών για την υπεύθυνη και ηθική εφαρμογή τους στην κλινική πρακτική. Καθώς συνεχίζουμε να ξετυλίγουμε τα μυστήρια της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, μπορεί να ξεκλειδώσουμε νέες δυνατότητες για την επούλωση και την ευημερία για άτομα από όλους τους πολιτισμούς και τα υπόβαθρα.

Βασικά Σημεία

• Η επίδραση του εικονικού φαρμάκου είναι ένα πραγματικό και μετρήσιμο φαινόμενο που περιλαμβάνει φυσιολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο και το σώμα.
• Οι ψυχολογικοί παράγοντες, όπως η προσδοκία, η εξάρτηση και η θεραπευτική σχέση, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της ανταπόκρισης στο εικονικό φάρμακο.
• Οι ηθικές εκτιμήσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται προσεκτικά κατά τη χρήση εικονικών φαρμάκων στην υγειονομική περίθαλψη.
• Οι επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου μπορεί να ποικίλλουν σε διαφορετικούς πολιτισμούς και γεωγραφικές περιοχές.
• Υπάρχουν αρκετές πιθανές εφαρμογές των επιδράσεων του εικονικού φαρμάκου στη διαχείριση του πόνου, την ψυχική υγεία και άλλους τομείς της υγειονομικής περίθαλψης.