Hochskalierung: Ein umfassender Leitfaden für die kommerzielle Fermentation

Die Fermentation ist ein Eckpfeiler zahlreicher Industrien, von der Lebensmittel- und Getränkeindustrie bis hin zu Pharmazeutika und Biokraftstoffen. Während eine erfolgreiche Fermentation im Labormaßstab eine bedeutende Leistung ist, erfordert die Übertragung dieses Erfolgs auf die kommerzielle Produktion sorgfältige Planung, Ausführung und Optimierung. Dieser Leitfaden bietet einen umfassenden Überblick über die wichtigsten Überlegungen und bewährten Verfahren zur Hochskalierung kommerzieller Fermentationsprozesse.

Warum ist die Hochskalierung der Fermentation eine Herausforderung?

Die Hochskalierung eines Fermentationsprozesses ist nicht einfach nur eine Vergrößerung des Volumens. Mehrere Faktoren, die im kleinen Maßstab leicht zu kontrollieren sind, werden mit zunehmender Prozessgröße erheblich komplexer. Dazu gehören:

• Wärmeübertragung: Die Aufrechterhaltung der optimalen Temperatur ist entscheidend für das mikrobielle Wachstum und die Produktbildung. Größere Bioreaktoren haben ein geringeres Verhältnis von Oberfläche zu Volumen, was die Wärmeabfuhr erschwert. Eine unzureichende Kühlung kann zu Überhitzung und Zelltod führen, während eine übermäßige Kühlung den Fermentationsprozess verlangsamen kann.
• Stoffaustausch: Der Sauerstofftransfer ist oft ein limitierender Faktor bei aeroben Fermentationen. Mit zunehmender Kulturdichte steigt der Sauerstoffbedarf. Die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung im gesamten Bioreaktor wird bei größeren Maßstäben immer schwieriger. Mischen, Begasung und Reaktordesign spielen eine entscheidende Rolle für die Effizienz des Sauerstofftransfers.
• Mischen: Effektives Mischen ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Homogenität, die Verteilung von Nährstoffen und die Entfernung von Stoffwechselnebenprodukten. Schlechtes Mischen kann zu Gradienten bei pH-Wert, Temperatur und Nährstoffkonzentration führen, was sich negativ auf das Zellwachstum und die Produktbildung auswirken kann. Art und Konfiguration der Rührer, das Design der Strombrecher und die Mischgeschwindigkeit müssen sorgfältig berücksichtigt werden.
• Scherstress: Übermäßiger Scherstress durch Rührer kann Zellen schädigen, insbesondere solche, die scherempfindlich sind. Die Optimierung des Rührerdesigns und der Mischgeschwindigkeit ist entscheidend, um den Scherstress zu minimieren und gleichzeitig ein ausreichendes Mischen zu gewährleisten. Einige Zellen (z. B. filamentöse Pilze) sind anfälliger für Scherschäden als andere.
• Sterilität: Die Aufrechterhaltung der Sterilität ist bei Fermentationsprozessen von größter Bedeutung. Das Kontaminationsrisiko steigt mit der Größe und Komplexität des Bioreaktors. Robuste Sterilisationsverfahren, aseptische Techniken und geschlossene Systeme sind unerlässlich, um Kontaminationen zu verhindern und die Produktqualität zu gewährleisten.
• pH-Kontrolle: Die Einhaltung des optimalen pH-Bereichs ist für die Enzymaktivität und die Zelllebensfähigkeit entscheidend. Im Verlauf der Fermentation kann die Produktion von Säuren oder Basen zu erheblichen pH-Schwankungen führen. Eine präzise pH-Kontrolle erfordert hochentwickelte Überwachungs- und Regelsysteme.
• Prozessüberwachung und -steuerung: Die effektive Überwachung und Steuerung kritischer Prozessparameter (z. B. Temperatur, pH-Wert, gelöster Sauerstoff, Nährstoffgehalt) ist für eine gleichbleibende Leistung und Produktqualität entscheidend. Echtzeitüberwachung und automatisierte Steuerungssysteme sind für großtechnische Fermentationen unerlässlich.
• Maßstabsabhängige Stoffwechselverschiebungen: Zellen können sich in großtechnischen Fermentern anders verhalten als in kleinskaligen Kulturen. Faktoren wie Sauerstoffverfügbarkeit, Scherstress und Nährstoffgradienten können Stoffwechselwege verändern und die Produktausbeute und -qualität beeinflussen. Diese Verschiebungen müssen während der Hochskalierung sorgfältig untersucht und berücksichtigt werden.

Phasen der Fermentations-Hochskalierung

Der Hochskalierungsprozess umfasst typischerweise mehrere Phasen, jede mit ihren eigenen Zielen und Herausforderungen:

1. Entwicklung der Vorkultur

Die Vorkultur dient als Inokulum für den Produktionsfermenter. Es ist entscheidend, eine Vorkultur zu entwickeln, die gesund ist, aktiv wächst und frei von Kontaminationen ist. Dies umfasst in der Regel mehrere Wachstumsstufen, beginnend mit einer kryokonservierten Stammkultur und fortschreitend über Schüttelkolben, kleine Bioreaktoren und schließlich zu einem Vorkultur-Fermenter. Die Vorkultur sollte physiologisch den Zellen ähneln, die im Produktionsfermenter erwünscht sind.

Beispiel: Ein Pharmaunternehmen, das ein neues Antibiotikum entwickelt, könnte mit einem gefrorenen Stamm des produzierenden Mikroorganismus beginnen. Dieser Stamm wird in einem Schüttelkolben reaktiviert und dann in einen kleinen (z. B. 2L) Bioreaktor überführt. Die Biomasse aus diesem Bioreaktor beimpft dann einen größeren (z. B. 50L) Vorkultur-Fermenter, der das Inokulum für den Produktionsfermenter liefert.

2. Fermentation im Pilotmaßstab

Die Fermentation im Pilotmaßstab schlägt die Brücke zwischen Labor und industrieller Produktion. Sie ermöglicht es, den Fermentationsprozess unter Bedingungen zu testen und zu optimieren, die der Produktionsumgebung im vollen Maßstab sehr nahekommen. Pilotstudien helfen, potenzielle Probleme bei der Hochskalierung zu identifizieren und Betriebsparameter zu verfeinern. Diese Experimente umfassen typischerweise Bioreaktoren von 50L bis 500L.

Beispiel: Ein Biokraftstoffunternehmen könnte einen 100-Liter-Bioreaktor verwenden, um die Leistung eines neuen gentechnisch veränderten Hefestamms für die Ethanolproduktion zu bewerten. Sie würden Parameter wie Temperatur, pH-Wert und Nährstoffzufuhrraten optimieren, um die Ethanolausbeute und Produktivität zu maximieren.

3. Fermentation im Produktionsmaßstab

Die letzte Stufe ist die Fermentation im Produktionsmaßstab, bei der das Produkt in großen Mengen für den kommerziellen Verkauf hergestellt wird. Bioreaktoren im Produktionsmaßstab können von mehreren tausend Litern bis zu hunderttausenden von Litern reichen. Die Aufrechterhaltung einer gleichbleibenden Leistung und Produktqualität in diesem Maßstab erfordert große Sorgfalt und robuste Prozesssteuerungssysteme.

Beispiel: Eine Brauerei könnte einen 10.000-Liter-Fermenter verwenden, um Bier im kommerziellen Maßstab zu produzieren. Sie würden Temperatur, pH-Wert und den Gehalt an gelöstem Sauerstoff sorgfältig überwachen, um einen gleichbleibenden Geschmack und eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten.

Wichtige Überlegungen bei der Hochskalierung der Fermentation

1. Bioreaktordesign

Der Bioreaktor ist das Herzstück des Fermentationsprozesses. Die Wahl des richtigen Bioreaktordesigns ist entscheidend für eine erfolgreiche Hochskalierung. Wichtige Überlegungen umfassen:

• Bioreaktortyp: Verschiedene Bioreaktortypen eignen sich für unterschiedliche Anwendungen. Rührkesselreaktoren sind der häufigste Typ, aber andere Optionen umfassen Airlift-Reaktoren, Blasensäulenreaktoren und Festbettreaktoren. Die Wahl hängt von den spezifischen Anforderungen des Fermentationsprozesses ab, wie z. B. der Art des Mikroorganismus, dem Sauerstoffbedarf und der Empfindlichkeit gegenüber Scherstress.
• Mischsystem: Das Mischsystem muss eine ausreichende Durchmischung für Homogenität, Nährstoffverteilung und Sauerstofftransfer gewährleisten. Gängige Rührertypen sind Rushton-Turbinen, Schrägblattrührer und Schiffspropeller. Anzahl und Konfiguration der Rührer, das Design der Strombrecher und die Mischgeschwindigkeit müssen für den spezifischen Bioreaktor und Fermentationsprozess optimiert werden.
• Begasungssystem: Das Begasungssystem führt Luft oder Sauerstoff in den Bioreaktor ein. Art und Größe des Begasers, die Gasdurchflussrate und die Gaszusammensetzung müssen sorgfältig gesteuert werden, um den Sauerstofftransfer zu optimieren, ohne übermäßige Schaumbildung oder Zellschädigung zu verursachen.
• Wärmeübertragungssystem: Das Wärmeübertragungssystem muss den Bioreaktor auf der optimalen Temperatur für Zellwachstum und Produktbildung halten. Dies beinhaltet typischerweise ein doppelwandiges Gefäß mit zirkulierender Kühl- oder Heizflüssigkeit. Die Wärmeübertragungskapazität muss ausreichen, um die durch den Fermentationsprozess erzeugte Wärme abzuführen.
• Instrumentierung und Steuerung: Der Bioreaktor muss mit Sensoren und Steuerungssystemen ausgestattet sein, um kritische Prozessparameter wie Temperatur, pH-Wert, gelösten Sauerstoff und Nährstoffgehalt zu überwachen und zu regeln. Automatisierte Steuerungssysteme sind für die Aufrechterhaltung einer gleichbleibenden Leistung und Produktqualität unerlässlich.

2. Prozessoptimierung

Die Prozessoptimierung umfasst die Identifizierung und Optimierung der wichtigsten Prozessparameter, die das Zellwachstum, die Produktbildung und die Produktqualität beeinflussen. Dies beinhaltet typischerweise eine Kombination aus experimentellen Studien und mathematischer Modellierung.

• Medienoptimierung: Das Fermentationsmedium muss alle für das Zellwachstum und die Produktbildung erforderlichen Nährstoffe bereitstellen. Die Optimierung der Medienzusammensetzung kann die Produktausbeute und Produktivität erheblich verbessern. Dies kann das Variieren der Konzentrationen von Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Vitaminen und Mineralien umfassen. Statistische Versuchsplanung, wie die Response-Surface-Methodik (RSM), kann zur effizienten Optimierung der Medienzusammensetzung eingesetzt werden.
• Temperaturoptimierung: Die optimale Temperatur für Zellwachstum und Produktbildung hängt vom jeweiligen Mikroorganismus ab. Die Temperatur kann die Enzymaktivität, die Membranfluidität und die Proteinstabilität beeinflussen. Die optimale Temperatur sollte experimentell bestimmt werden.
• pH-Optimierung: Der optimale pH-Bereich für Zellwachstum und Produktbildung hängt ebenfalls vom jeweiligen Mikroorganismus ab. Der pH-Wert kann die Enzymaktivität, die Permeabilität der Zellmembran und die Löslichkeit von Proteinen beeinflussen. Eine präzise pH-Kontrolle ist für eine optimale Fermentationsleistung unerlässlich.
• Optimierung des gelösten Sauerstoffs: Die Aufrechterhaltung eines ausreichenden Gehalts an gelöstem Sauerstoff ist für aerobe Fermentationen entscheidend. Der optimale Gehalt an gelöstem Sauerstoff hängt vom Sauerstoffbedarf des Mikroorganismus und der Sauerstofftransferkapazität des Bioreaktors ab. Der Gehalt an gelöstem Sauerstoff kann durch Anpassung der Rührgeschwindigkeit, der Belüftungsrate und der Sauerstoffanreicherung gesteuert werden.
• Zufütterungsstrategien: Bei Fed-Batch- und kontinuierlichen Fermentationen müssen die Zufütterungsrate und -zusammensetzung sorgfältig optimiert werden, um die Produktausbeute und Produktivität zu maximieren. Feedback-Regelungsstrategien können verwendet werden, um die Zufütterungsrate basierend auf Echtzeitmessungen der Glukosekonzentration, des pH-Werts oder des gelösten Sauerstoffs anzupassen.

3. Überwachung und Steuerung

Eine effektive Überwachung und Steuerung kritischer Prozessparameter ist für eine gleichbleibende Leistung und Produktqualität unerlässlich. Dies erfordert den Einsatz geeigneter Sensoren, Steuerungssysteme und Datenanalysetechniken.

• Sensoren: Zur Überwachung kritischer Prozessparameter stehen verschiedene Sensoren zur Verfügung, darunter für Temperatur, pH-Wert, gelösten Sauerstoff, Glukosekonzentration, Biomassekonzentration und Produktkonzentration. Die Wahl des Sensors hängt vom spezifischen zu messenden Parameter und den Anforderungen des Fermentationsprozesses ab.
• Steuerungssysteme: Automatisierte Steuerungssysteme werden verwendet, um Prozessparameter basierend auf dem Feedback von Sensoren zu regeln. Gängige Steuerungssysteme umfassen PID-Regler (Proportional-Integral-Derivativ), die die Stellgrößen (z. B. Temperatur, pH-Wert, Rührgeschwindigkeit) anpassen, um die gewünschten Sollwerte beizubehalten.
• Datenanalyse: Die von Sensoren und Steuerungssystemen gesammelten Daten können analysiert werden, um Trends zu erkennen, Anomalien aufzudecken und die Prozessleistung zu optimieren. Statistische Prozesskontrolltechniken (SPC) können verwendet werden, um die Prozessvariabilität zu überwachen und potenzielle Probleme zu identifizieren, bevor sie die Produktqualität beeinträchtigen.
• Prozessanalysentechnik (PAT): PAT ist ein Rahmenwerk für das Design, die Analyse und die Steuerung von Herstellungsprozessen durch zeitnahe Messungen kritischer Qualitätsattribute (CQAs) und kritischer Prozessparameter (CPPs). PAT zielt darauf ab, das Prozessverständnis zu verbessern, die Variabilität zu reduzieren und die Produktqualität zu steigern.

4. Sicherstellung der Sterilität

Die Aufrechterhaltung der Sterilität ist bei Fermentationsprozessen von größter Bedeutung. Kontaminationen können zu Produktverderb, reduzierter Ausbeute und sogar zum vollständigen Prozessversagen führen. Die Implementierung robuster Sterilisationsverfahren und aseptischer Techniken ist unerlässlich.

• Sterilisation der Ausrüstung: Alle Geräte, die mit der Fermentationsbrühe in Kontakt kommen, einschließlich Bioreaktor, Rohrleitungen und Sensoren, müssen vor Gebrauch gründlich sterilisiert werden. Die Dampfsterilisation ist die gebräuchlichste Methode, aber andere Optionen umfassen Autoklavieren, Filtration und chemische Sterilisation.
• Sterilisation der Medien: Das Fermentationsmedium muss ebenfalls sterilisiert werden, um alle kontaminierenden Mikroorganismen zu eliminieren. Dies geschieht typischerweise durch Autoklavieren oder Filtersterilisation.
• Aseptische Techniken: Alle Vorgänge, bei denen der Bioreaktor geöffnet oder Materialien in die Fermentationsbrühe eingebracht werden, müssen unter Anwendung aseptischer Techniken durchgeführt werden. Dazu gehören die Verwendung steriler Geräte, das Tragen steriler Handschuhe und das Arbeiten in einer sauberen Umgebung.
• Luftfiltration: Luft, die in den Bioreaktor gelangt, muss durch Sterilfilter gefiltert werden, um alle luftgetragenen Mikroorganismen zu entfernen.
• Geschlossene Systeme: Die Verwendung geschlossener Systeme minimiert das Kontaminationsrisiko. Dies beinhaltet das Verbinden aller Geräte und Rohrleitungen in einem geschlossenen Kreislauf und das Vermeiden jeglicher offener Materialtransfers.

5. Schaumkontrolle

Schaumbildung ist ein häufiges Problem bei Fermentationsprozessen, insbesondere bei solchen, die Proteine oder Tenside beinhalten. Übermäßiger Schaum kann zu reduziertem Sauerstofftransfer, Kontamination und Produktverlust führen. Schaum kann durch Zugabe von Antischaummitteln oder durch den Einsatz von mechanischen Schaumbrechern kontrolliert werden.

• Antischaummittel: Antischaummittel sind Chemikalien, die die Oberflächenspannung der Fermentationsbrühe reduzieren und so die Schaumbildung verhindern. Gängige Antischaummittel sind Silikone, Pflanzenöle und Fettsäuren. Die Wahl des Antischaummittels hängt vom spezifischen Fermentationsprozess und der Empfindlichkeit des Mikroorganismus ab.
• Mechanische Schaumbrecher: Mechanische Schaumbrecher verwenden rotierende Klingen oder andere Vorrichtungen, um den Schaum physisch zu zerstören. Sie werden oft in Verbindung mit Antischaummitteln eingesetzt.

Strategien für eine erfolgreiche Hochskalierung

1. QbD-Ansatz (Quality by Design)

QbD ist ein systematischer Entwicklungsansatz, der mit vordefinierten Zielen beginnt und das Produkt- und Prozessverständnis sowie die Prozesskontrolle in den Vordergrund stellt. Die Anwendung von QbD-Prinzipien auf die Hochskalierung der Fermentation hilft, eine gleichbleibende Produktqualität und Leistung zu gewährleisten.

Zu den Kernelementen von QbD gehören:

• Definition des Ziel-Qualitätsprofils des Produkts (QTPP): Das QTPP beschreibt die gewünschten Eigenschaften des Endprodukts, wie Reinheit, Wirksamkeit und Stabilität.
• Identifizierung kritischer Qualitätsattribute (CQAs): CQAs sind die physikalischen, chemischen, biologischen oder mikrobiologischen Eigenschaften, die kontrolliert werden müssen, um die gewünschte Produktqualität zu gewährleisten.
• Identifizierung kritischer Prozessparameter (CPPs): CPPs sind die Prozessparameter, die die CQAs beeinflussen können.
• Festlegung des Design Space: Der Design Space ist die multidimensionale Kombination und Interaktion von Eingangsvariablen (z. B. CPPs) und Prozessparametern, für die nachgewiesen wurde, dass sie die Qualität sicherstellen. Die Arbeit innerhalb des Design Space stellt sicher, dass das Produkt die gewünschten Qualitätsattribute erfüllt.
• Implementierung einer Kontrollstrategie: Die Kontrollstrategie beschreibt, wie die CPPs überwacht und gesteuert werden, um sicherzustellen, dass der Prozess innerhalb des Design Space bleibt und das Produkt die gewünschten Qualitätsattribute erfüllt.

2. Numerische Strömungsmechanik (CFD)

CFD ist ein leistungsstarkes Werkzeug zur Simulation von Flüssigkeitsströmungen, Wärmeübertragung und Stoffaustausch in Bioreaktoren. CFD-Simulationen können zur Optimierung des Bioreaktordesigns, der Mischsysteme und der Begasungssysteme eingesetzt werden. Sie können auch helfen, potenzielle Probleme wie Totzonen und Hotspots mit hohem Scherstress zu identifizieren. CFD kann die Anzahl der teuren und zeitaufwändigen Experimente im Pilotmaßstab reduzieren, die für die Hochskalierung erforderlich sind.

3. Scale-Down-Modelle

Scale-Down-Modelle sind kleinskalige Bioreaktoren, die so konzipiert sind, dass sie die Bedingungen in einem großtechnischen Produktionsbioreaktor nachahmen. Scale-Down-Modelle können verwendet werden, um die Auswirkungen verschiedener Prozessparameter auf das Zellwachstum, die Produktbildung und die Produktqualität zu untersuchen. Sie können auch zur Fehlerbehebung bei Problemen verwendet werden, die während der Hochskalierung auftreten. Gut charakterisierte Scale-Down-Modelle können wertvolle Erkenntnisse liefern und den Entwicklungsprozess beschleunigen.

4. Prozessmodellierung und -simulation

Prozessmodellierung und -simulation können verwendet werden, um das Verhalten des Fermentationsprozesses in verschiedenen Maßstäben und unter verschiedenen Betriebsbedingungen vorherzusagen. Mathematische Modelle können auf der Grundlage grundlegender Prinzipien des Stoffaustauschs, der Wärmeübertragung und der Reaktionskinetik entwickelt werden. Diese Modelle können zur Optimierung von Prozessparametern, zum Entwurf von Kontrollstrategien und zur Fehlerbehebung verwendet werden. Werkzeuge wie MATLAB, gPROMS und Aspen Plus können für die Prozessmodellierung und -simulation eingesetzt werden.

Überlegungen zum Downstream-Processing

Die Überlegungen zur Hochskalierung gehen über den reinen Fermentationsprozess hinaus. Auch das Downstream-Processing, das die Trennung und Reinigung des Produkts aus der Fermentationsbrühe umfasst, muss hochskaliert werden. Die Wahl der Downstream-Processing-Techniken hängt von der Art des Produkts, seiner Konzentration und der gewünschten Reinheit ab. Gängige Downstream-Processing-Techniken umfassen:

• Zellabtrennung: Die Entfernung der Zellen aus der Fermentationsbrühe ist oft der erste Schritt im Downstream-Processing. Dies kann durch Zentrifugation, Filtration oder Mikrofiltration erfolgen.
• Zellaufschluss: Wenn das Produkt intrazellulär ist, müssen die Zellen aufgeschlossen werden, um das Produkt freizusetzen. Dies kann durch mechanische Methoden (z. B. Homogenisierung, Kugelmahlen) oder chemische Methoden (z. B. enzymatische Lyse) erfolgen.
• Produktisolierung: Das Produkt kann durch eine Vielzahl von Techniken aus der Fermentationsbrühe isoliert werden, einschließlich Fällung, Extraktion und Adsorption.
• Produktreinigung: Das Produkt wird typischerweise durch chromatographische Techniken gereinigt, wie z. B. Affinitätschromatographie, Ionenaustauschchromatographie und Größenausschlusschromatographie.
• Produktformulierung: Der letzte Schritt im Downstream-Processing ist die Formulierung des Produkts in eine stabile und verwendbare Form. Dies kann das Hinzufügen von Hilfsstoffen, Stabilisatoren und Konservierungsmitteln beinhalten.

Globale Beispiele für erfolgreiche Fermentations-Hochskalierung

Mehrere Industrien auf der ganzen Welt sind stark von einer erfolgreichen Hochskalierung der Fermentation abhängig. Hier sind einige Beispiele:

• Pharmaindustrie (Global): Die Produktion von Antibiotika, Impfstoffen und anderen Biopharmazeutika basiert auf der großtechnischen Fermentation von Mikroorganismen oder Zellkulturen. Unternehmen wie Pfizer, Roche und Novartis betreiben weltweit riesige Fermentationsanlagen.
• Lebensmittel- und Getränkeindustrie (Europa, Nordamerika, Asien): Die Herstellung von Bier, Wein, Joghurt, Käse und anderen fermentierten Lebensmitteln und Getränken beruht auf kontrollierten Fermentationsprozessen. Unternehmen wie Anheuser-Busch InBev (Belgien), Danone (Frankreich) und Kirin Brewery (Japan) haben die Hochskalierung der Fermentation über viele Jahre perfektioniert.
• Biokraftstoffindustrie (Brasilien, USA): Die Ethanolproduktion aus Zuckerrohr (Brasilien) und Mais (USA) umfasst die großtechnische Fermentation von Zuckern durch Hefe. Unternehmen wie Raizen (Brasilien) und Archer Daniels Midland (USA) betreiben großtechnische Biokraftstoffproduktionsanlagen.
• Industrielle Biotechnologie (Dänemark, Deutschland, China): Die Produktion von Enzymen, Biokunststoffen und anderen biobasierten Produkten basiert auf der Fermentation von gentechnisch veränderten Mikroorganismen. Unternehmen wie Novozymes (Dänemark), BASF (Deutschland) und Amyris (USA) sind führend auf diesem Gebiet.

Fehlerbehebung bei häufigen Problemen der Hochskalierung

Trotz sorgfältiger Planung und Ausführung können während der Hochskalierung der Fermentation immer noch Probleme auftreten. Hier sind einige häufige Probleme und mögliche Lösungen:

• Reduzierte Produktausbeute: Dies könnte auf Veränderungen der Stoffwechselwege, Nährstofflimitierungen oder die Ansammlung hemmender Nebenprodukte zurückzuführen sein. Überprüfen Sie die Medienzusammensetzung, optimieren Sie die Zufütterungsstrategien und stellen Sie einen ausreichenden Sauerstofftransfer sicher.
• Erhöhtes Kontaminationsrisiko: Dies könnte auf unzureichende Sterilisationsverfahren oder Verstöße gegen die aseptische Technik zurückzuführen sein. Überprüfen Sie die Sterilisationsprotokolle, verbessern Sie die Luftfiltration und implementieren Sie strengere aseptische Verfahren.
• Übermäßige Schaumbildung: Dies könnte auf Veränderungen in der Medienzusammensetzung oder der Zellphysiologie zurückzuführen sein. Optimieren Sie die Zugabe von Antischaummitteln oder installieren Sie einen mechanischen Schaumbrecher.
• Veränderungen der Zellmorphologie: Dies könnte auf Veränderungen des Scherbeanspruchung oder von Nährstoffgradienten zurückzuführen sein. Optimieren Sie das Rührerdesign, die Mischgeschwindigkeit und die Zufütterungsstrategien.
• Instabilität des Produkts: Dies könnte auf Veränderungen von pH-Wert, Temperatur oder die Anwesenheit abbauender Enzyme zurückzuführen sein. Optimieren Sie die Prozessparameter und fügen Sie dem Medium Stabilisatoren hinzu.

Zukünftige Trends bei der Hochskalierung der Fermentation

Das Feld der Fermentation entwickelt sich ständig weiter. Einige der wichtigsten Trends, die die Zukunft der Hochskalierung von Fermentationen gestalten, sind:

• Kontinuierliche Fermentation: Die kontinuierliche Fermentation bietet mehrere Vorteile gegenüber der Batch-Fermentation, einschließlich höherer Produktivität, geringerer Betriebskosten und einer gleichmäßigeren Produktqualität.
• Einweg-Bioreaktoren: Einweg-Bioreaktoren machen die Reinigung und Sterilisation überflüssig, was das Kontaminationsrisiko verringert und den Betrieb vereinfacht.
• Fortschrittliche Prozesssteuerung: Fortschrittliche Prozesssteuerungstechniken wie modellprädiktive Regelung (MPC) und maschinelles Lernen werden zur Optimierung von Fermentationsprozessen in Echtzeit eingesetzt.
• Synthetische Biologie: Die synthetische Biologie wird eingesetzt, um Mikroorganismen mit verbesserten Stoffwechselfähigkeiten und Produktivitäten zu entwickeln.
• Mikrobielle Gemeinschaften: Die Nutzung mikrobieller Gemeinschaften und Konsortien kann neue Stoffwechselwege erschließen und die Effizienz von Bioprozessen verbessern.

Fazit

Die Hochskalierung kommerzieller Fermentationsprozesse ist ein komplexer, aber wesentlicher Schritt, um Bioprodukte auf den Markt zu bringen. Durch die sorgfältige Berücksichtigung der in diesem Leitfaden erörterten Schlüsselfaktoren, einschließlich Bioreaktordesign, Prozessoptimierung, Überwachung und Steuerung, Sterilitätssicherung und Schaumkontrolle, können Unternehmen ihre Fermentationsprozesse erfolgreich hochskalieren und eine gleichbleibende Produktqualität und Leistung erzielen. Die Nutzung neuer Technologien und Methoden wie QbD, CFD, Scale-Down-Modelle und fortschrittliche Prozesssteuerung wird die Effizienz und Robustheit kommerzieller Fermentationsbetriebe weltweit weiter verbessern.